WT1基因表达水平与骨髓增生异常综合征患者预后关系的研究

研究背景及目的骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性极大的恶性髓系血液疾病,主要表现为髓系造血干祖细胞一系或多系发育异常导致骨髓无效造血、外周血细胞单系或多系减少、高风险向急性髓系白血病转化。不同疾病亚型、不同危险分层患者的临床结局差别可以很大。因此,准确预测对MDS患者预后,对指导患者个体化治疗有着十分重要的临床意义。遗传缺陷在MDS分子发病机制中起着重要作用,结合多种遗传缺陷信息能够完善MDS患者的预后评估。WT1基因是一种“泛白血病”基因,编码一种转录因子调节细胞生长及分化的过程,其表达水平在正常造血过程中呈动态变化。在包括MDS在内的许多血液系统肿瘤中,WT1呈现持续高表达状态,往往提示预后差。然而,WT1基因表达水平与MDS不同亚型、白血病转化是否相关,合screening biomarkers并其他与预后相关的分子异常是否会影响WT1表达水平及其预测预后的能力,目前尚无定论。因此,本研究回顾性分析了WT1基因表达水平与MDS亚型、疾病进展、治疗方式、生存预后的关系,并结合细胞遗传学异常、基因突变进一步探索WT1基因表达水平在不同遗传背景中的临床意义。研究方法1、第一章回顾性分析在南方医科大学南方医院就诊的225例初发MDS患者的临床资料,应用实时荧光定量PCR检测骨髓WT1基因表达,探讨WT1基因表达水平与MDS亚型、IPSS-R评分关系,再根据其表达水平分为WT1+和WT1-两组,比较两组患者的临床特点、疾病进展速度、治疗方式、生存预后的差异。2、第二章一共纳入215例初发MDS患者,所有患者一经确诊均同时采用实时荧光定量PCR检测WT1基因表达水平、二代测序检测基因突变以及染色体显带技术检测染色体核型。该章回顾性分析了WT1基因表达水平与细胞遗传学异常、基因突变的关系,并进一步探索WT1基因表达水平在不同遗传背景中的临LGK-974说明书床意义。结果1、在第一章,我们发现WT1基因在MDS患者中有较高的阳性率,其表达水平随着MDS亚型恶性程度增加、IPSS-R危险分层增高呈现上升趋势,与骨髓原始细胞比例、IPSS-R评分呈正相关,可作为临床上评估MDS病情及对MDS患者危险度精准分层的重要指标。此外,WT1基因表达水平可用于MDS与其他非MDS相关的血细胞减少疾病的鉴别诊断。MDS患者的总生存期、白血病转化均受WT1表达水平的影响,WT1+患者中位生存时间短、疾病进展快、白血病转化风险高。WT1+移植患c-Met抑制剂者预后明显优于减细胞治疗、免疫治疗及支持治疗患者,且死亡率较低。2、第二章,我们发现WT1基因表达受其他基因突变的影响。TP53、SRSF2、U2AF1、TET2或CD101突变的MDS患者WT1表达水平降低,而NPM1突变患者WT1表达水平上升。WT1过度表达在不同遗传背景下具有不同的意义,其高水平表达仅在无TP53基因突变的MDS患者中提示预后差。结论WT1基因表达水平可用于评估MDS患者病情,与患者预后密切相关,移植可以改善高表达患者预后。WT1表达水平还受其他基因突变的影响,整合基因突变信息可以提高WT1基因表达水平对MDS患者预后进行准确预测的能力。