MAPK信号通路

自噬是一种溶酶体介导的在细胞应激过程中捕获并降解功能障碍的细胞器及无用蛋白的分解过程，在宫颈癌中发挥双重作用。在宫颈癌早期阶段，自噬通过抑制致癌p62蛋白聚集体的积累，抑制其发生发展；宫颈癌进展到晚期，抑制癌细胞自噬可增强癌细胞对化疗药物的敏感性，抑制其增殖。近年来，中药单体调控自噬治疗宫颈癌的研究方兴未艾，受到国内外学者的广泛关注。其可通过多通路、多靶点调控宫颈癌细胞自噬，增加细胞凋亡率，减少癌细胞对化疗药物的耐药性。故笔者就中药Stem Cells & Wnt抑制剂单体通过自噬抑制宫颈癌的机制展开综述，以期为宫颈癌预防性及治疗性药物的发现发展寻求新突破。通过回顾文献发现在宫颈癌早期阶段，中药单体激活癌细胞自噬促进其凋亡，主要机制为增加溶酶体膜通透性(LMP)、增加化疗药敏www.selleck.cn/products/PD-0325901感性、激活完整自噬流；宫颈癌进展到晚期，抑制癌细胞自噬减少其对化疗药物的敏感性，机制为抑制自噬小体及自溶酶体的形成。中药单体调节自噬治疗宫颈癌在体外实验取得了一定的效果，但临床实验研究较少，缺乏Anthocyanin biosynthesis genes可靠的临床理论依据，因此开展更多的中药单体调节自噬治疗宫颈癌的临床实验研究以寻求治疗肿瘤更加可靠的理论依据是必不可少的。

目的 探讨机械敏感离子通道Piezo1在高血压所致心房肌细胞电重构中的作用及可能机制。方法 选取30～32周龄自确认细节发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats,SHR），予缬沙坦（valsartan, Val, 30 mg·kg~(-1)·d~(-1)）降低血压，以Wistar大鼠为对照，Western blot检测不同组别大鼠心耳组织中，以及体外给予不同压力（20或40 mmHg）,Piezo1抑制剂（GsmTx4）和激动剂（Yoda1）处理下，心房肌细胞株（HL-1细胞）内Piezo1,Src和Cav1.2的蛋白表达改变。全细胞膜片钳技术检测心房肌细胞的L型钙电流（L-type calcium current,I_(Ca,L)）和动作电位时程（action potential duration,APD）。结果 与Wistar大鼠相比，SHR心房组织Piezo1和Src蛋白表达明显增加，Cav1.2蛋白表达明显降低（P<0.05）；缬沙坦可逆转SHR心房组织中上述蛋白表达改变（P<0.05）；较高静水压（40 mmHg）可使HL-1细胞内的Piezo1和Src蛋白表达升高（P<0.05），伴APD缩短，I_(Ca,L)和Cav1.2蛋白的表达Alpelisib核磁降低（P<0.05）,GsmTx4可明显逆转上述变化。此外，Piezo1激动剂Yoda1可模拟上述压力CRISPR Knockout Kits所诱导的心房肌细胞电重构及相关信号分子的改变。结论 机械敏感离子通道Piezo1参与高血压诱导电重构，与激活Src激酶信号通路导致I_(Ca,L)下降有关。

目的 分析姑息性放疗联合三阶梯止痛方KD025分子量案在老年骨转移疼痛患者中的应用及预后随访情况。方法 回顾性分析接受三阶梯止痛方案治疗的老年骨转移患者30例纳入对照组，另收集同期于医院接受姑息性放疗联合三阶梯止痛方案治疗的老年骨转移患者30例纳入观察组。比较selleck合成两组治疗前后骨转移疼痛[视觉模拟评分(VAS)]、生活质量[Karnofsky(KPS)评分],治疗期间不良反应及治疗后随访6个月内存活情况。结果 治疗后，观察组骨转移疼痛缓解优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);两组KPS评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);观察组不良反应发生率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05);治疗后随访6个月期间，对照组病死11例，观察组病死6例，观察组病死率低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05);对照组生存时间[(5.012±0.263)个月]短于观察组[(5.500±0.199)个月]差异有统计学意义(P<0.05)。Electrophoresis Equipment结论 姑息性放疗联合三阶梯止痛方案治疗老年骨转移疼痛患者，可改善患者疼痛程度，提高生存质量，延长患者生存期，且联合治疗未增加严重不良反应，安全性较高。

目的：探讨利拉鲁肽联合瑞格列奈治疗2型糖尿病的临床效果。方法：选取2021年2-8月顺义区李遂镇卫生院收治的2型糖尿病患者30例为对照组，选取2021年4-9月顺义区李遂镇卫生院收治的2型糖尿病患者30例为观察组。对照组在降压、降脂基础上给予瑞格列奈治疗，观察组在对照组基础上给予利拉鲁肽治疗。比较两组患者血糖指标、炎性指标、血脂水平及体重指数(BMI)变化Oral antibiotics情况。结果：治疗后，两组患者空腹血糖(FPG)、LGK-974体外餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)水平均下降，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组患者超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-1B(IL-1B)、肿瘤坏AY-22989抑制剂死因子-α(TNF-α)水平均下降，观察组各指标水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，两组患者低密度脂蛋白、甘油三酯水平均降低，高密度脂蛋白水平升高，观察组低密度脂蛋白、甘油三酯水平低于对照组，高密度脂蛋白水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：利拉鲁肽联合瑞格列奈治疗2型糖尿病可以迅速降低血糖水平，减少炎性反应，改善血脂水平。

目的 了解2006—immune variation2020年杭州市居民糖尿病相关疾病死亡率及其变化趋势，为进一步制定糖尿病防控策略提供依据。方法 通过杭州市县级及以上医疗机构和社区卫生服务中心的死亡医学证明书收集2006—2020年杭州市死因监测资料，计算糖尿病相关疾病粗死亡率、标化死亡率，分析糖尿病相关疾病及并发症构成，采用年度变化百分比（APC）分析2006—2020年杭州市居民糖尿病相关疾病死亡率变化趋势。结果 2006—2020年杭州市居民糖尿Pevonedistat病相关疾病粗死亡率为28.48/10万，标化死亡率为18.04/10万，粗死亡率和标化死亡率的APC分别为1AZD1152-HQPA NMR0.30%和5.97%，均呈逐年上升趋势（P<0.001）。男性粗死亡率为27.71/10万，低于女性的29.25/10万（χ2=21.608,P<0.001），男性和女性标化死亡率的APC分别为7.14%和5.23%，均呈逐年上升趋势（P<0.001）。随着年龄增大，糖尿病相关疾病死亡率逐渐升高（χ2=60 754.086,P<0.001），其中45～54岁、55～64岁和65岁以上组，死亡率均呈逐年上升趋势（P<0.05）。城市标化死亡率为20.66/10万，农村为12.79/10万，APC分别为6.08%和6.61%，均呈逐年上升趋势（P<0.001），且城市高于农村（χ2=24 662.594,P<0.001）。杭州市居民死于糖尿病本身的比例逐年下降，至2020年为28.49%；而死于脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、呼吸系统疾病、神经系统疾病、消化系统疾病和泌尿系统疾病的比例则逐年升高。根本死因为糖尿病的病例中不伴有并发症的比例逐年降低，至2020年为11.71%，而伴有昏迷、酮症、肾脏并发症、眼并发症、神经并发症、周围循环并发症以及多个并发症的比例则逐年升高，累计84.92%。结论 2006—2020年期间杭州市居民糖尿病相关疾病死亡率呈明显上升趋势，根本死因为糖尿病，伴有并发症死亡的比例逐年上升。农村、男性和老年人群应作为糖尿病相关疾病死亡重点关注人群。

目的探讨表皮生长因子(EGF)对人滋养细胞中基质金属蛋白酶9(MMP-9)表达的影响及其调控MMP-9的机制。方法 (1)在JEG-3滋养细胞中分别加入不同浓度的EGF(0、1、10、20ng/ml),培养24h后收集细胞待测。(2)JEG-3滋养细胞中加入含10ng/ml的EGF,分别培养0、4、12、24h后收集细胞待测。(3)根据JEG-3滋养细胞中所加成分不同分组,即无EGF组、EGF刺激组、EGF+抑制剂干预[分别加入p38丝裂原活化激酶(p38MAPK)特异性抑制剂SB203580(EGF+SB203580组)或细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)特异性抑制剂U0126(EGF+U0126组)]、抑制剂干预(分为SB203580干预组和U0126干预组)。于1%的血清DMEM培养基中培养24h,收集各组GPCR & G Protein抑制剂细胞待测。逆转录(RT)PCR技术检测JEG-3滋养细胞中MMP-9 mRNA的表达,蛋白印迹法检测JEG-3滋养细胞中MMP-9、NF-κB、p38MAPK、p-p38MAPK、ERK及p-ERK蛋白表达。结果 (1)JEG-3滋养细胞中MMP-9 mRNA的表达:经不同浓度EGF处理后,JEG-3滋养细胞中MMP-9 mRNA表达水平随着EGF浓度的升高而增加,其中1、10、20ng/ml浓度EGF处理的细胞中MMP-9 mRNA表达水平(分别为0.567±0.056、1.392±0.133、1.971±0.067)与0ng/ml(0.166±0.015)分别比较,差异有统计学意义(P<0.05)。经10ng/ml EGF处理细胞不同时间后,细胞中MMP-9 mRNA表达水平随着培养时间的延长而增加,其中培养4、12、24h的细胞中MMP-9 mRNA表达水平(分别为0.470±0.026、1.061±0.115、1.453±0.180)与0h(0.253±0.044)分别比较,差异有统计学意义(P<0.05)。(2)JEG-3滋养细胞中MMP-9蛋白的表达:经不同浓度EGF处理后,JEG-3滋养细胞中MMP-9蛋白表达水平随着EGF浓度的升高而增加,其中1、10、20ng/ml浓度EGF处理的细胞中MMP-9蛋白表达水平(分别为0.043±0.012、0.085±0.008、0.142±0.015)与0ng/ml(0.004±0.001)分别比较,差异有统计学意义(P<0.05)。经10ng/ml EGF处理细胞不同时间后,细胞中MMP-9蛋白表达水平随着处理时间的延长而增加,其中培养4、12、24h的细胞中MMP-9蛋白表达水平(分别为0.137±0.010、0.240±0.010、1.240±0.061)与0h(0.030±0.009)分别比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。(3)EGF对JEG-3滋养细胞中购买Crizotinibp-p38MAPK、p-ERK水平的影响:①p-p38MAPK:与无EGF组(234.1±4.1)比较,EGF刺激组的p-p38MAPK水occult HBV infection平(260.9±2.5)显著增加(P<0.05);与EGF刺激组比较,EGF+SB203580组的p-p38MAPK水平(227.9±2.4)显著下降(P<0.05)。②P-ERK:与无EGF组(453.4±5.8)比较,EGF刺激组的P-ERK水平(812.2±3.5)显著增加(P<0.05);与EGF刺激组比较,EGF+U0126组的p-ERK水平(71.0±1.2)显著下降(P<0.05)。(4)阻断p38MAPK通路对EGF处理的JEG-3滋养细胞中MMP-9和NF-κB蛋白表达的影响:与EGF刺激组(分别为1.476±0.452及0.959±0.017)比较,EGF+SB203580组的MMP-9和NF-κB蛋白表达水平(分别为0.645±0.270及0.530±0.026)均显著下降(P<0.05)。(5)阻断ERK通路对EGF处理的JEG-3滋养细胞中MMP-9和NF-κB蛋白表达的影响:与EGF刺激组(分别为2.112±0.056及0.939±0.153)比较,EGF+U0126组的MMP-9和NF-κB蛋白表达水平(分别为0.623±0.030及0.325±0.082)均显著下降(P<0.05)。结论 EGF以剂量依赖和时间依赖的方式上调人滋养细胞中MMP-9的表达;EGF通过活化p38MAPK和ERK信号通路调控滋养细胞中MMP-9的表达。

目的 观察羟苯磺酸钙胶囊联合贝那普利片治疗早期糖尿病肾病(diabe-tic nephropatIACS-010759生产商hy, DN)患者的临床疗效及安全性。方法 将108例早期DN患者随机分为对照组54例和试验组54例。对照组给予贝那普片每次10 mg,qd,口服；试验组在对照组治疗的基础上，给予羟苯磺酸钙胶囊每次0.5 g,tid,口服。2组患者均治疗2个月。比较2组患者的临床疗效、血糖指标、肝肾功能和药物不良反应的发生情况。结果 治疗后，试验组和对照组的总有效率分别silent HBV infection为82.69%(43例/52例)和60.00%(30例/50例),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组和对照PLX-4720组的糖化血红蛋白分别为(6.06±0.62)%和(6.37±0.65)%,谷丙转氨酶分别为(21.50±6.05)和(26.23±5.79)U·L~(-1),谷草转氨酶分别为(19.71±3.63)和(21.91±3.27)U·L~(-1),血清肌酸酐分别为(92.06±9.36)和(102.71±9.28)μmol·L~(-1),尿素氮分别为(4.63±0.61)和(5.67±0.65)mmol·L~(-1),差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组发生的药物不良反应主要有恶心和水肿，对照组发生的药物不良反应有水肿。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为9.62%和6.00%,差异无统计学意义(P>0.05)。结论 羟苯磺酸钙胶囊联合贝那普利片治疗早期DN患者的疗效比单用贝那普利片更佳，且不增加药物不良反应的发生率。

目的 采用网络药理学方法，探索五味子合剂治疗糖尿病肾病“成分-靶点-通路”的调控网络，探讨其作用机制。方法 寻找更多采用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)结合文献报道补充，筛选五味子合剂的活性成分及作用靶点；通过Gene Cards数据库、OMIM数据库、Dis Ge NET数据库，筛选糖尿病肾病的相关靶点；利用Draw Venny Diagram1在线程序，获取药物Medicine quality和疾病的交集靶点；通过Cytoscape软件构建“药物-成分-关键靶点-疾病”网络；采用蛋白质相互作用(PPI)网络数据库(STRING)构建靶PPI网络，获取关键靶点；对交集靶点进行基因本体(GO)及京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析；采用分子对接进行验证；根据网络药理学selleck产品结果进行动物作用机制实验验证。结果 网络分析显示，五味子合剂中筛选得到36个活性成分，PPI最终筛选出关键靶点，包括SRC、STAT3、MAPK1等；KEGG富集分析关键靶点主要富集在AGE-RAGE、PI3K-Akt、Ras、ErbB、MAPK等信号通路中；分子对接结果显示核心成分与核心靶点具有较好的构象；通过实验验证，五味子合剂可明显改善大鼠肾脏病理改变，降低大鼠肾组织重组与合成蛋白(SRC)蛋白表达水平。结论 通过网络药理学与实验验证，揭示了五味子合剂作用于糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy, DN)多靶点、多通路的特点，与调控SRC蛋白表达水平有关，为进一步研究提供了依据。

目的 观察姜黄素对脑胶质瘤细胞U87的作用及对半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)-3、Caspase-9、B细胞淋巴瘤/白血病-2(bcl-2)和bcl-2相关X蛋白(bax)的影响。方法 姜黄素溶液干预脑胶质瘤细胞U87,使用噻唑蓝(MTT)法检测细胞增殖率,使用流式细胞仪检测细胞凋亡率,使用酶联免疫吸附法检测细胞培养液中的Caspase-3和Caspase-8水平,使用Western blot检测细胞中bcl-2和bax蛋白表达水平。结果 姜黄素低剂量组24、48 h细胞的增殖率[(8.48±1.19)%、(11.89±1.39)%]和高剂量组24、48 h细胞的增殖率[(16.04±1.58)%、(25.63±1.66)%]均低于空白对照组24、48 h细胞的增殖率[(1.47±0.10)%、(1.39±0.19)%,P0.05],姜黄素高剂量组24、48 h细胞的增殖率均低于姜黄素低剂量组(P0.05),姜黄素高剂量组和姜黄素低剂量组48 h细胞的增殖率均低于同组24 h(P0.05)；姜黄素低剂量组细胞凋亡率[(9.53±1.21)%]和姜黄素高剂量组细胞凋亡率[(20.52±2.35)%]均显著高于空白对照组细胞凋亡率[(2.22±0.14)%,P0.05],姜黄素高剂量组细胞凋亡率显著高于姜黄素低剂量组(P0.05)；姜黄素低剂量组细胞培养上清液中Caspase-3和CasepasStandardized infection ratee-8水平[(156.35±29.63)、(158.35±2D-Lin-MC3-DMA溶解度5.36)) ng/ml]和姜黄素高剂量组细胞培养上清液中Caspase-3和Casepase-8水平[(252.52±35.21)、(225.61±30.66) ng/ml]均显著高于空白对照组细胞培养上清液中Caspase-3和Casepase-8水平[(50.63±10.36)、(78.23±11.35) ng/ml,P0.05],姜黄素高剂量组细胞培养上清液中Caspase-3和Casepase-8水平显著高于姜黄素低剂量组(P0.05)；姜黄素低剂量组细胞U87中bcl-2蛋白表达水平(0.61±0.10、0.67±0.09)和姜黄素高剂量组细胞U87中bcl-2蛋白表达水平(0.42±0.08、0.88±0.11)显著低于空白对照组细胞U87中bcl-2蛋白购买PLX-4720表达水平(0.88±0.16、0.33±0.04),bax蛋白表达水平显著高于空白对照组(P0.05),姜黄素高剂量组细胞U87中bcl-2蛋白表达水平显著高于姜黄素低剂量组,bax蛋白表达水平显著高于空白对照组(P0.05)。结论 姜黄素对脑胶质瘤细胞U87的增殖具有抑制作用,凋亡具有促进作用,作用机制可能为促进细胞中的Caspase-3和Caspase-8的表达,并同时改变细胞中bcl-2和bax的表达水平。

背景：研究报道松弛素可显著改善病理因素导致的心肾功能障碍，抑制心肌肥厚、抗纤维化以及改善缺血再灌注损伤等，但其对内皮细胞缺氧复氧损伤的保护机制尚不明确。目的：探讨松弛素保护心肌微血管内皮细胞缺氧复氧损伤的机制。方法：取生长状态良好的小鼠心肌微血管内皮细胞系(H5V)，分3组处理：对照组常规immune rejection培养33 h，模型组常规培养24 h后给予6 h缺氧+3 h复氧模拟心肌缺氧再灌注损伤，松弛素组常规培养(加180 ng/mL松弛素)24 h后给予6 h缺氧+3 h复氧(加180 ng/mL松弛素)模拟心肌缺氧再灌注损伤。检测细胞通透性与Caspase-3的表达，细胞上清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6水平，RT-PCR检测细胞中钙黏蛋白、Akt-1、GSK-3βmRNA表达；Western blot检测细胞中钙黏蛋白、Akt、GSK-3β蛋白表达。结果与结论：(1)与对照组比较，模型组细胞通透性增强(P <0.05)，细胞内Caspase-3表达升高(P <0.05)；与模型组比较，松弛素组细胞通透性降低(P <0.05)，细胞内Caspase-3表达降低(P <0.05)；(2)与对照组比较，模型组上清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6水平升高(P <0.05)；与模型组比较，松弛素组3种炎症因子水平降低(P <0.05)；(3)3组间细胞中钙黏蛋白、Akt1、GSK-3GSK1120212纯度βmRNA表达比SBE-β-CD分子式较差异无显著性意义(P> 0.05)；(4)3组间细胞中钙黏蛋白、Akt、GSK-3β总蛋白表达比较差异无显著性意义(P> 0.05)；与对照组比较，模型组磷酸化钙黏蛋白、p-Akt、p-GSK-3β蛋白表达降低(P <0.05)；与模型组比较，松弛素组磷酸化钙黏蛋白、p-Akt、p-GSK-3β蛋白表达升高(P <0.05)；(5)结果表明，松弛素治疗通过增强钙黏蛋白表达，减少缺氧复氧引起的小鼠心肌微血管内皮细胞损伤，抑制炎症因子的释放，减轻细胞凋亡，该作用可能与激活Akt/GSK-3β信号通路有关。