MAPK信号通路

背景与目的:吉西他滨(gemcitabine,GEM)作为治疗胰腺癌的一线化疗药物,随着其临床耐药性的出现,化疗疗效显著降低,而分泌型聚集素(secretory clusterin,sCLU)的表达与多种肿瘤细胞耐药密切相关。研究sCLU干预GEM致MIA PaCa-2氧化应激指标的改变,以期探讨GEM耐药机制。方法:将MIA PaCa-2细胞暴露于质量浓度分别为0、0.63、1.25、2.50、5.00和10.00μg/mL的GEM培养液和sCLU(5.4μmol/L)干预的0.63、1.25、2.50、5.00和10.0μg/mL培养液中作用24 h,测定细胞增殖抑制情况,计算细胞的半数抑制浓度(50%inhibitoimmune regulationry concentration,IC_(50));将MIA PaCa-2细胞暴露于IC_(50)的GEM培养液和sCLU干预培养6、12、24、48和72 h,计算并观察细胞抑制率随时间变化趋势;将MIA PaCa-2细胞置于质量浓度分别为0、1.25、2.50、5.00μg/mL的GEM培养液和sCLU(5.4μmol/L)干预培养24 h,测定细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)表达水平及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和过氧化氢酶(cataCobimetinib IC50lase,CAT)活力变化。结果:细胞抑制率随GEM浓度的升高而升高,且具有明显的剂量-反应关系(P<0.05);细胞抑制率在低质量浓度(0.63μg/mL)时,sCLU干预组高于GEM组,随着处理浓度增加,GEM组抑制率高于sCLU干预组(P<0.05);GEM致MIA PaCa-2细胞IC_(50)为2.50μg/mL。与对照组比较,GEM、sCLU干预组ROS表达水平和SOD、CAT活力水平均升高(P<0.05),且随着浓度的升高,ROS呈现明显剂量-反应关系,SOD、CAT呈先升高后降低趋势;相同剂量不同组间比较,sCLU干预组的ROS表达水平小于同剂量GEM药物组(P<0.05);在GEM质量浓度为2.50和5.00μg/mL时,sCLU干预组SOD活力水平小于同剂量GEM药物组(P<0.05),CAT活力水平大于同剂量GEM药物组(P<0.05)。结论:GEM可抑制MIA PaCa-2细胞增殖,在一定药物浓度范围内,sCLU可干预Gefitinib-based PROTAC 3试剂GEM引起MIA PaCa-2细胞内ROS表达水平和SOD、CAT酶活力表达水平的明显变化,sCLU在一定程度可能通过调节GEM氧化损伤而产生耐药。

为探究中国南方暖湿地区甜樱桃适栽品种花芽feline infectious peritonitis休眠阶段的分子调控机制，以杭州地区种植的2个不同需冷量甜樱桃品种‘布鲁克斯’和‘萨米脱’为材料，分别于休眠前期（S1）、内休眠期（S2）和萌芽前期（S3）采集花芽，通过转录组测序比较2个品种间的基因表达差异。分析表明，S1、S2和S3时期分别获得343、671和1 588个差异表达基因，其中S3的差异基因数最多。GO分析表明，细胞组建、细胞代谢过程、刺激响应以及转运蛋白活性相关的基因在3个时期均表现出品种间的显著性差异。KEGG分析表明，S3富集的差异基因数及相关代谢途径最多，主要集中在糖代谢和蛋白质合成加工相关途径以及植物—病原互作、植物激素信号转导等途径，表达趋势分析显示部分差异基因可能参与调控甜樱桃花芽休眠状态的转换。通过转录因子预测分析，筛选到包含9个转PLX4032体外录因子家族的42个差异表达转录因子，其中AP2/ERF、MYB、WRKY、C2H2、C3H和MADS-box家族的13个转录因子在S2的Lorlatinib采购表达量显著高于S1和S3，表明这些转录因子可能参与了甜樱桃花芽休眠期的调控。

以云南小粒咖啡生豆和埃塞俄比亚咖啡生豆为研究对象，采用超高效液相色谱串联质谱(UHPLC-QE-MS)对咖啡生豆代谢产物进行代谢组学分析，探究云南不同地区咖啡生豆代谢产物差异，以及与埃塞俄比亚咖啡生豆相比的特征成分。试验结果表明：云南小粒咖啡生豆与埃塞俄比亚生豆有36种差异nonsense-mediated mRNA decay物质，包括表儿茶素、3-O-咖啡酰-1-O-甲基奎宁酸等16种多酚，十八碳三烯酸等8种脂质类，牡荆甙等6种糖类以及少量生物碱类、有机酸类、萜类，其中Mammeigin、牡荆甙、3-O-咖啡酰-1-O-甲基奎宁酸、2,2-二甲基丁二酸、十八碳三烯酸等24种化合物含量高于埃塞俄比亚生豆，表儿茶素、决明子CX-5461纯度苷、脂氧素等12种化合物含量显著低于埃塞俄比亚生豆。不同地区云南小粒咖啡生豆的代谢组学分析结果显示：差异代谢物共有44种，包括谷氨酸、苯丙氨酸Smoothened Agonist研究购买等14种氨基酸，棕榈酰胺、花生酸等11种脂质类，绿原酸、奎宁酸等10种多酚，苹果酸等3种有机酸以及少量萜类、糖类、醇类和其它类。以上结论：利用UHPLC-QE-MS技术并结合多元统计分析的方法，可分析不同区域条件下咖啡生豆代谢产物差异，为咖啡豆产地溯源提供方法依据。

目前, 对增生性瘢痕形成的机制仍然知之甚少。与正常皮肤相比, 瘢痕组织中存在的大多数类型的细胞基因表达有明显差异。Fb在基因表达方面表现出最突出的改变, 显示出独特的纤维化特征。通过比较小鼠Fb在瘢痕发展过程中上调的基因和成熟的人类肥厚性瘢痕中高表达的基因, 该研究团队观察到一组丝氨酸蛋白酶——二肽基肽酶4(DPP4)和尿激酶参与了瘢痕selleck激酶抑制剂形成。进一步分析研究显示, DPP4和尿激酶在TGF-β1介导的肌Fb分化和ECM成分过表达中发挥了作用。在瘢痕形成期间, 局部外用DPP4和尿激酶的抑制剂, 尤其是使用尿激酶抑制剂BC-11后, 可以显著抑制小鼠和人的皮肤纤维化和瘢痕形成。此外, 该研Tamoxifen化学结构究团队还构precise medicine建了增生性瘢痕的遗传图谱, 并提出有关增生性瘢痕形成机制的见解。总之, 该研究团队认为使用丝氨酸蛋白酶抑制剂可以治疗皮肤纤维化。

目的 探讨四氢姜黄素(THPLX5622抑制剂C)对大鼠C6神经胶质瘤细胞的抑制作用及机制。方法 采用四甲基偶氮唑盐法检测不同浓度THC(12.50、25.00、50.00、100.00、200.00、400.00和800.00μmol/L)作用于大鼠C6神经胶质瘤细胞后的细胞存活率,通过Annexin V-FITC/PI染色和caspase-3/-7活化分析检测C6细胞凋亡情况,使用DHE(二氢乙锭)-活性氧(ROS)检测试剂盒在流式细胞仪中检测ROS产生量,使用酶联免疫吸附测定试剂盒测量总抗氧化剂(TAS)和8-羟基-2′-脱氧鸟苷(8-OHd G)水平,通过定量实时逆转录-聚合酶链反应技术检测细胞核内核Active infection因子-κB(NF-κB)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)m RNA表达量。结果 THC对C6细胞呈浓度和时间依赖性增殖抑制,可诱导C6细胞凋亡,THC处理降低了C6细胞中TAS水平并增加了8-OHd G水平,以剂量依赖性方式增强PPARγ m RNA表达,同时下调NF-κB表达量。结论 THC可通过抑制C6胶质瘤细胞NF-κB水平和增强PPARγ表达增加ROS的产生和降低TAS水平,从而促进细胞凋亡。提示THC在作为治Vorinostat细胞培养疗神经胶质细胞瘤的新药开发方面具有一定的潜力和前景。

小细胞肺癌（SCLC）作为一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，具有肿瘤倍增时间短、出现转移早、5年生存率低的特点。近年来，新兴的免疫疗法和靶向疗法为肺癌患者，尤其是非小细胞肺癌患者开辟了癌症精准治疗的新领域，但其在SCLC患者中的进展甚微。目前，SCLC的标准一线方案仍为铂类与依托泊苷联合化疗，但很大一部分患者会在短时间内出现耐药或复发，节拍性化疗、Lurbinectedin等新的二线化疗方案不良反应较大且具体疗效正在临床研究中。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂、程序性epigenetic adaptation死亡受体1抑制剂等免疫治疗是近年来颇有前景的SCLC治疗方法，但其仍存在许多挑战，例如疗效适中且仅限于一小部分患者等。虽然靶向治疗极大地改变了NSCLC的治疗方式，但在SCLC中尚未实现类似的突破，酪氨酸激酶抑制剂、聚ADP核糖抑制剂、Delta样蛋Bafilomycin A1说明书白3等靶向治IDN-6556使用方法疗能否成为SCLC患者的标准治疗选择还需要进一步验证。深入了解SCLC的化疗、免疫治疗及靶向治疗现状及进展，或可为SCLC的临床管理提供有益借鉴。

目的 探讨老年肺癌患者细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2和糖原合成酶激酶(GSK)-3β蛋白表达特点及意义。方法 选取老年肺癌患者84例，均行胸腔镜下肺叶切除术治疗，术中取肺癌组织和Bemcentinib生产商癌旁组织(距离癌变组织>5 cm)。免疫组化法检测ERK1/2、p-ERK1/2、GSK-3β蛋白表达情况。收集患者性别、年龄、吸烟史、组织学类型、TNM分期、淋巴结转移情况、分化程度、肿瘤直径、被膜侵犯情况；术后进行3年随访，记录患者生存情况。结果 肺癌组织中ERK1/2、p-ERK1/2阳性表达率明显高于癌旁组织(P<0.01)。GSK-3β蛋白阳性表达于癌旁正常肺组织细胞膜和细胞质中，肺癌组织中GSK-3β蛋白阳性表达率明显低于癌旁组织(P<0.01)。ERK1/2、p-ERK1/2、GSK-3β表达阳性率在不同组织学类型、TNM分期、淋巴结转移、分化程度、被膜侵犯的老年肺癌患者间差异有统计学意义(P<0.01)。ERK1/2、p-ERK1/2阳性的老年肺癌患者3年Dinaciclib临床试验生存率明显低于ERK1/2、p-ERK1/2阴性者(P<0.01);GSK-3β阴性的老年肺癌患者3年生存率明显低于GSK-3β阳性者(P<0.01)。多因素Cox比例风险模型显示，淋巴结转移情况、分化程度及p-ERK1/2、GSK-3β表达可作为评估老年肺癌患者预后的影响因素。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示，p-ERK1/2、GSK-3β单独和联合检测对老年肺infections: pneumonia癌患者3年生存情况均具有较高的预测价值(P<0.05);其中p-ERK1/2、GSK-3β联合检测的预测价值最高[曲线下面积(AUC)=0.904],特异度、阳性预测值明显高于各指标单独检测。结论 老年肺癌患者ERK1/2、p-ERK1/2呈高表达，GSK-3β呈低表达，其中p-ERK1/2、GSK-3β联合检测可用于患者预后评估。

本项目对采自南海西沙群岛的海绵Aaptos suberitoides进行了系统的化学成分研究,利用各种柱层析和HPLC制备获得14个单体化合物,通过各种波谱学方法确定了12个化合物的结构,其中aaptamine类化合物7个,包括3个新化合物。对aaptamine类化合物进行了抗肿瘤活性、CDK2激酶抑制活性、抗Negative effect on immune response乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性的评价。4个aaptamine类化合物对肿瘤细胞具有较强的抑MCC950 molecular weight制活性;3个aaptamines对CDK2激酶具有强的抑制活性,并能阻滞细胞周期于G1期;化合物aaptamine对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均具有较强的抑制活性,酶动力学和分子对接结果显示aaptamine既可以与胆碱酯酶的外周阴离子位点(PAS)结合又可以与催化位点(CAS)结合,且具有较强的亲和力,通过AD斑马鱼模型进一步验证aaptamine的体NSC125066半抑制浓度内活性,发现aaptamine能够明显改善斑马鱼的感知运动功能,进一步证实了aaptamine抗阿尔茨海默症的活性。此外,深入研究了化合物aaptamine 的抗肺癌作用机制,揭示了aaptamine 通过抑制PI3K/AKT/GSK3β信号通路,发挥抗肺癌的作用的机制。以上研究成果已发表SCI 论文4 篇,核心论文3篇,申请专利2 项。综上,该研究丰富了海绵Aaptos suberitoides 的化学成分研究,为aaptamine 生物碱家族增加了新的成员,并且首次报道了该类生物碱对抗肿瘤靶点CDK2 的抑制活性,以及对抗老年痴呆靶点乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制作用。为抗肿瘤及抗老年痴呆药物的研发提供了先导化合物。

目的 探讨肺癌合并肺细菌性肺炎患者痰培养病原致病菌的敏感性及耐药性，为临床合理用药及控制院内感染提供临床依据。方法 回顾性研究2016年1月1日至2018年6月31日于江西省肿瘤医院（简称我院）诊断为原发性肺癌合并细菌性肺炎住院患者的病原菌，分析病原菌药物敏感度及耐药率的趋势。结果 其中，革兰阴性菌占88.90%。排名前6种致病菌为：肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、阴沟肠杆菌、以及大肠埃希菌。革兰阳性菌Imidazole ketone erastin抑制剂占总菌种的11.10%，最常见为金黄色葡萄球菌及肺炎链球菌。肺炎克雷伯菌对氨苄西林及阿莫西林，对三代头孢、喹诺酮类及碳青酶类的敏感度均在88%以上。鲍曼不动杆菌，对头孢唑林100%耐药，对其他头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟敏感度均高，耐药率均低，且喹若酮类及碳青霉烯类敏感度也非常高。流感嗜血杆菌对复方新诺明敏感度低下，对β内酰胺类、喹诺酮，碳青霉烯类菌较敏感，而阴沟肠杆菌对头孢唑林对复方新诺明耐药率高达96.40%。金葡菌对青霉素G及氨苄西林的耐药率高达93.80%，喹诺酮类、头孢曲松钠、庆大霉素、selleck Alisertib四环素、万古霉素、利奈唑胺等耐药率不高。结论 肺癌合并细菌性肺炎病原体以革兰阴性杆菌为主，对喹诺酮、氨基糖苷类、碳青霉烯类菌敏感度高，耐药率目前仍低。其中鲍曼不动、Molecular Biology铜绿假单胞菌、阴沟杆菌对头孢唑林的耐药率均高。革兰阳性菌中的金黄色葡萄球菌对青霉素G及氨苄西林的耐药率均高于90%。

目的:分析盐酸美金刚对老年帕金森痴呆患者认知功能、安全性的影响。方法:选取2018年6月—2DNA/RNA Synthesis抑制剂020年3月接诊的老年帕金森痴呆的100例患者作为观察对象。按照随机数表的方法分为对照组和观察组,每组50例,对照组在多巴丝肼口服治疗的基础上加用盐酸多奈哌齐片进行治疗,观察组在多巴丝肼治疗的基础上予以盐酸美金刚治疗。治疗16周后,采用Barthel指数评估两组疗效,分析两组的认知功能[蒙特利尔认知量表(MoCA)以及简易智能状态检查量表(MMSE)],检测血清脑源性神经营养因子(BDNF)、表皮生长因子(EGF)和炎症因子[白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素-2(IL-2)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平,并比较分析不良反应情况。结果:治疗后第4、8、16周观察组的MoCA、MMSE评分均明显高于对照组(P<0.05)。治疗第16周后,观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05);治疗后第4周、8周、16周,观察组患者的BDNF寻找更多及EGF水平均明显高于对照bioinspired microfibrils组,IL-1β及TNF-α水平均明显低于对照组(P<0.05);在治疗过程中对两组帕金森患者的不良发生率进行比较,差异均无统计学的意义(P>0.05)。结论:盐酸美金刚对老年帕金森痴呆患者认知功能改善效果良好,且不会增加不良反应发生率,安全性良好。