目的:1.许多研究已经证明,铁死亡参与了血管性痴呆(vascular dementia,VD)的发病机制,但具体作用机制还不清楚,本研究旨在探讨铁死亡与血管性痴呆(vascular dementia,VD)之间具体的作用机制,以寻找治疗VaD有效的治疗靶点。方法:1.结扎大鼠双侧颈总动脉(Bilateral common carotid artery stenosis,BCAS)诱导慢性脑低灌注以构建VaD动物模型,结扎2个月后,采用足部障碍测试、Morris水迷宫评估大鼠的行为学能力及认知功能,TTC染色评估大鼠Erdafitinib IC50脑组织梗死体积、HE染色观察大鼠海马组织病理改变,分别检测了海马组织中铁死亡相关标志物的水平,评估VaD与铁死亡的相关性;2.取两组海马组织进行转录组学测序,选取显著差异表达的铁死亡相关目的基因KLKB1,在细胞中验证与VaD的相关性,KLKB1是编码血浆前激肽释放酶(Plasma prekallikrein,PK)的基因,设计并合成了靶向KLKB1敲低的Si RNAsQuality us of medicines,转染到PC12细胞中,采用氧和葡萄糖剥夺(oxygen and glucose deprivatio,OGD)处理细胞以诱导VaD的细胞模型,分为四组:Blank组,OGD组,siCtrl+OGD组,siKLKB1-3+OGD组,检测了各组铁死亡相关标志物的水平:铁、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、脂质过氧化物(lipid hydroperoxide,LPO)、谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4,GPX4)、长链酰基辅酶A合成酶4(long-chain acyl-CoA synthetase 4,ACSL4),进行比较。结果:1.在大鼠模型海马组织中,相比于假手术组,VaD组铁死亡相关标志物明显改变,铁、ROS,LPO、ACSL4含量显著增加,GPX4含量显著减少,2.转录组学测序发现,KLKB1在VaD大鼠模型海马组织中显著升高,并与铁死亡具有相关性;3.在PC12细胞模型中,相比于Blank组,OGD组、siCtrl+OGD组中铁、ROS、LPO、ACSL4含量明显增加,谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione Peroxidase,Galunisertib作用GPx)的活性及GPX4含量显著下降,siKLKB1-3+OGD组铁死亡相关标志物水平无明显变化,下调的KLKB1抑制了OGD处理的PC12细胞中铁的蓄积、氧化应激、脂质过氧化及过氧化物酶的减少。结论:1.铁死亡参与了VaD大鼠模型的发病机制;2.显著升高的KLKB1诱导了VaD大鼠模型中的铁死亡;3.下调的KLKB1抑制了PC12细胞中的铁死亡,KLKB1可能是治疗VaD的一个有希望的靶点。