自然杀伤细胞(NK cells)是一种具有细胞毒性的先天性淋巴细胞。NK细胞作为防卫机体的第一道防线,它天生具有识别和杀伤靶细胞的能力,如肿瘤细胞和某些被感染的细胞,并介导机体对肿瘤细胞的杀伤。NK细胞表达多种激活和抑制性受体,NK细胞通过这些受体识别靶细胞引起免疫应答或者免疫抑制。当NK细胞识别肿瘤细胞及被感染的细胞时,发挥细胞毒性作用,诱导靶细胞凋亡。NK细胞的细胞毒性作用主要通过分泌细胞毒性颗粒来实现,如穿孔素、颗粒酶B和干扰素-γ,NK细胞也可以分泌肿瘤坏死因子,其通过靶细胞细胞表面的死亡受体诱导靶细胞凋亡。NK细胞还可以释放趋化因子和细胞因子,molecular oncology直接或间接招募其他免疫细胞发挥抗肿瘤作用。由于NK细胞对肿瘤细胞的识别不具有MHC限制性,所以对MHC I低表达的肿瘤细胞同样有很好的杀伤效果,基于这一特性NK细胞在肿瘤免疫治疗方面的研究非常有前景。G蛋白偶联受体(GPCR)作为最大的细胞表面蛋白家族,它介导细胞信号转导并调节生理和病理过程的各个方面。GPR54受体属于视紫红质家族成员,Gαq/11亚家族,它的配体为Ki SS-1,在机体的多个组织和器官都有表达。现有研究表明GPR54受体在人体中发挥多种重要功能,它是青春期启动的关键基因,在肿瘤的发生、发展和转移中也具有重要的功能,但其在抗肿瘤免疫中的作用还研究甚少。为了探究Ki SS-1/GPR54受体对机体免疫能力的影响,我们对比了WT和GPR54~(-/-)小鼠体内NK和T细胞比例的变化,结果发现GPR54受体的缺失影响了机体免疫细胞的形成,使NK细胞的比例降低。除此之外,为了进一步探究GPR54受体在抗肿瘤免疫中的作用,我们构建了小鼠皮下黑色素瘤模型,结果发现GPR54~(-/-)小鼠体内的肿瘤生长更快。我们随后采用流式细胞术对肿瘤组织中免疫细胞的浸润情况进行分析,发现GPR54~(-/-)小鼠肿瘤组织中NK细胞浸润的比例降低,其功能也出现减弱,这提示我们GPR54受体可能正调控NK细胞的功能。随后,我们用IL-15刺激NK细胞,检测活化的NK细胞中GPR54受体的表达情况,发现NK细胞活化后GPR54受体的表达水平显著上调。为了验证GPR54受体对NK细胞的细胞毒性能力的影响,我们设计构建了GPR54受体干扰质粒,在NK92细胞系上敲低GPR54受体的表达水平,检测NK92细胞杀伤能力变化,以及合成GPR54受体的配体Kisspeptin-10与NK92细胞共孵育后检测NK92细胞杀伤能力的变化。此外,分选WT和GPR54~(-/-)小鼠的脾脏中的NK细胞,检测NK细胞杀伤能力。结果发现,GPR54受体的缺失减弱了NK细胞的杀伤能力。深入研究其机制,发现kisspPLX3397浓度eptin-10/GPR54受体信号轴是通过激活NF-κB信号通路从而提升NK92细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。最后,我们用小鼠黑色素瘤肺转移模型进一步验证了GPR54受体的缺失使NK细胞的体内抗肿瘤能力减弱。综上所述,我们的实验结果证明了kisspeptin-10/GPR54受体通过激活NF-κB信号通路促Rapamycin体内进NK细胞的抗肿瘤能力并能够抑制肿瘤的体内转移。