CYP2J敲除与抑制导致心脏损伤的机制研究

细胞色素P450 2J(CYP2J)主要表达在心脏组织中,不仅代谢外源性药物,还介导内源性物质的生物转化。CYPMalaria immunity2J介导花生四烯酸(Arachidonic acGSK2118436配制id,AA)代谢生成环氧二十碳三烯酸(Eepoxyeicosatrienoic acids,EETs)。EETs是保护心血管系统的重要物质。本论文基于Cyp2j3/10基因敲除(Knockout,KO)大鼠模型研究了CYP2J基因的敲除及其酶活抑制导致心脏损伤的作用机制。首先,本文比较了野生型(Wild type,WT)大鼠和Cyp2j3/10敲除大鼠血浆中EETs的变化,研究了CYP2J敲除对心脏生理功能和心肌损伤的影响。结果证明Cyp2j3/10的敲除减少了大鼠血浆中11,12-EET和14,15-EET的含量,损害了线粒体功能,进而导致心肌炎、心肌肥厚和纤维化。虽然机体通过上调心脏功能基因Myh7、Dsp、Tnni3、Tnni2和Scn5a启动了心脏自我保护机制,但这种保护作用随着年龄的增长而消失,导致老年KO大鼠心肌损伤加重。其次,本文探究了CYP2J酶活抑制导致的心脏损伤作用及其机制。结果证明CYP2J强抑制剂索拉非尼,可以显著降低WT大鼠体内EETs的水平,进而打破心脏组织中线粒更多体融合和裂变的平衡,同时下调了线粒体供能和结构因子Pgc-1β、Pgc-1α、Ampk、Sirt1和心脏功能基因Scn5a、Prkag2的表达,增加了心律失常和心力衰竭发生的风险。综上所述,本论文证明CYP2J基因的敲除及其酶活的抑制,均可导致EETs含量降低并且造成心脏损伤。本研究为进一步探究CYP2J的功能及其介导的药物心脏副作用提供了参考。