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目的 研究产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌致社会获得性尿路selleck产品感染患者的耐药情况,旨在为合理选择抗生素提供参考。方法 132例社会获得性尿路感染患者,采集并统计其中段尿样的培养结果 ,根据尿培养结果分为ESBLs组(65例)和非ESBLs组(67例)。比较两组耐药情况及导致尿路感染的临床指标。结果 ESBLs组对氨苄西林、氨曲南、环丙沙星、头孢曲松、左氧氟沙星及妥布霉素的耐药率分别为100.0%、38.5%、66.2%、95.4%、67.7%、Tubing bioreactors23.1%,均高于非ESBLs组的83.6%、17.9%、46.3%、31.3%、40.3%、7.5%,差获悉更多异具有统计学意义(P<0.05)。ESBLs组尿路梗阻、近3个月入住医疗机构、3个月内抗生素的应用、置入双J管的比例分别为46.2%、53.8%、27.7%、20.0%,均高于非ESBLs组的26.9%、31.3%、9.0%、4.5%,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 患有尿路梗阻、近3个月入住医疗机构、3个月内应用抗生素、置入双J管史的患者较容易出现产ESBLs大肠埃希菌导致的尿路感染,所以应该对出现以上情况的尿路感染患者给予密切监控,并尽快进行治疗,选取适当的抗生素,以防加重病情。

目的 总结单侧延髓背外侧综合征Ceralasertib NMR的临床点击此处特征。方法与结果 回顾分析2005年3月至2021年11月山东省东营市胜利油田中心医院和潍坊市人民医院诊断与治疗的28例单侧延髓背外侧综合征患者临床资料。临床主要表现为痛温觉减退占92.86%(26/28)，共济失调占85.71%(24/28)，肢体麻木占75%(21/28)，头晕占71.43%(20/28);MRI均可见延髓背外侧梗死灶，病变位于延髓头部9例（32.14%）、中部7例（25%）、尾部12例（42.86%）;CTA显示27例（96.43%）存在责任动脉，分别为椎动脉狭窄（15例，53.57%）、小脑后下动脉闭塞（10例，35.71%）、双侧椎动脉闭塞和单侧椎动脉夹层（各1例，3.57%）。11例（39.29%）予以静脉溶栓，其中3例桥接椎动脉支架植入术，1intravenous immunoglobulin7例（60.71%）予以保守治疗；19例（67.86%）预后良好，9例（32.14%）预后不良。5例（17.86%）并发呼吸衰竭，对症治疗后1例预后良好、1例呼吸机辅助通气、1例重残、2例死亡。结论 单侧延髓背外侧综合征临床表现多样，影像学检查对明确诊断具有重要意义，部分患者可并发呼吸衰竭，应密切监测其呼吸功能。

阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，至今其发病机制尚不明确，且无有效治愈方法。AD对家庭和社会造成严重的生活与经济负担，研究表明及时预防和干预能够延缓AD的发生与发展，其早期筛查与诊断具有重要意义。目前，基于神经影像模型的AD预测已有了快速发展。首先，总结基于深度学习技术的AD预测模型，并从模型结构、数据规模以及局部和全局脑区等3个方面进行对比分析，指出其中的三维卷积神经网络模型性能最优，数据规模的持续扩增也有助于提升Gefitinib使用方法模型性能；然后，对目前神经影像模型的可解释性方法进行总结，对比基于敏medial cortical pedicle screws感性分析和反向传播的可解释性方法在AD识别中的优势和缺陷，指出以反向传播为代表的可解释性方法更适合于AD研究；最后，针对研究现状，指出实现语义化的医学影像分析以及生成可理解的诊断报告将是selleckchem C59下一步的发展方向。

目的 探讨与乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant therapy, NAT）后肿瘤收缩模式相关的基线MRI特征及临床病理因素，并构建早期预测收缩模式的诺莫图。材料与方法 回顾性分析在我院确诊乳腺浸润性导管癌，并完成NAT和手术切除的连续性病例272例，随机分为训练组（190例）和验证组（82例）。根据NAT前后MRI上肿瘤形态和大小变化将收supporting medium缩模式分为I类收缩（完全缓解、向心性收缩）和Ⅱ类收缩（非向心性收缩、疾病稳定及进展）。收集患者临床信息、肿瘤病理信息（分化程度、免疫组化分子分型等），以及基线MRI特征（包括强化方式、强化程度半定量参数等）。依次采用单因素、多因素逻辑回归分析寻找有效因素并建立预测模型，受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）评价模型并筛选最佳模型构建诺莫图。结果 NAT后表现为I类收缩和Ⅱ类收缩的病例数分别为174例（占比64.0%）和98例（36.0%）。基线MRIBerzosertib小鼠强化方式和激素受体（hormone receptor, HR）与收缩模式独立相关，各自预测Ⅱ类收缩的AUC分别为0.844 [95%置信区间（confidence intervals,CI）:0.784～0.892]和0.593(95%CI:0.519～0.663)。结合二者建立综合预测模型，AUC为0.890(95%CI:0.837～0.931)，高于任意单一参数（P<0.05）。基于综合预测模型构建诺莫图，在验证组预测Ⅱ类收缩模式的AUC为0.871(95%CI:0.779～0.935)，训练MG132体内组与验证组的准确度分别为85.8%和82.9%。结论 MRI非单肿块强化和HR阳性是乳腺癌NAT后Ⅱ类收缩的独立危险因素。对强化方式和HR进行简单分析可为NAT降期保乳的可行性及效果提供合理预估，有利于临床制订合理的多学科治疗方案。

目的 利用全基因组DNA甲基化芯片技术，发现与高原红细胞增多症(HAPC)相关的甲基化基因。方法 纳入4例男性HAPC患者和5例匹配的高原健康男性，利用外周静脉血提取基因组DNA,利用Illumina 850 k甲基化芯片检测并比较两组样品的DNA甲基化位点差异分布及甲基化水平差异基因，并对相关基因进行基因本体论(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路分析，探讨甲基化差异基因的潜在功能。结果 共发现差异甲基化位点96 360个，差异甲基化基因24 054个。GO功能富集分析提示，生物过程的正向调控、细胞质和解剖结构发bioprosthesis failure展是差异甲基化基因的主要功能。KEGG信号通路分析提示，差异甲基化基因参与了代谢通路、癌症通路和丝裂原活化蛋白激酶(PLX5622体内MAPK)信号BAY 73-4506通路。结论 DNA甲基化的异常变化可能参与了HAPC的发生，甲基化位点可作为HAPC早期诊断和预警的标志物。

目的 探讨新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者血清抗血管紧张素转换酶-2(ACE-2)抗体的表达情况及其影响因素。方法 选取2023年2—4月同济大学附属东方医院COVID-19患者196例（COVID-19组），其中感染期患者156例（感染期组）、康复期患者40例（康复期组）；以同期未感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的健康体检者12名作为正常对照组。收集所有研究对象的临床资料，并检测抗ACE-2抗体和抗SARS-CoV-2 IgG抗体。采用Logistic回归分vaginal infection析评估抗ACE-2抗体表达的影响因素。结果 与正常对照组比较，感染期组和康复期组血清抗ACE-2抗体吸光度（A）值显著升高（P<0.05）；轻型、普通型、重型和死亡COVID-19患者的血清抗ACE-2抗体A值均显著升高（P<0.05），其中死亡患者血清抗ACE-2抗体A值最高。男性患者血清抗ACE-2抗体A值高于女性患者（P<0.05）。住院>27 d的患者血mTOR抑制剂清抗ACE-2抗体A值显著高于住院≤27 d的患者（P<0.05）。感染期的住院患者与门诊患者之间血清抗ACE-2抗体A值差异无统计学意义（P>0.05）。在普通型COVID-19患者中，住院患者血清FGFR抑制剂抗ACE-2抗体A值高于门诊患者（P<0.05）。普通型、重型、死亡、轻型、康复期COVID-19患者抗ACE-2抗体阳性率分别为22.22%、27.50%、38.71%、31.82%、2.50%。Logistic回归分析结果显示，抗SARS-CoV-2IgG抗体阳性和高龄是抗ACE-2抗体阳性的影响因素[比值比（OR）值分别为0.115、1.047,95%可信区间（CI）分别为0.039～0.346、1.005～1.091]。结论 血清抗ACE-2抗体与COVID-19患者病情严重程度密切相关。年龄和抗SARS-CoV-2 IgG抗体均是抗ACE-2抗体表达的影响因素。

目的 比较抗结核药物引起肝损伤患者采用甘草酸二铵与复方甘草酸苷治疗的疗效及对肝功能的影响。方法 选取2020年5月—2022年4月济宁市公共卫生医疗中心收治的110例抗结核药物引起肝损伤患者，按照随机摸球法分为研究组（n=55）与对照组（n=55），对照组采用甘草酸二铵治疗，研究组采用复方甘草酸苷治疗，对两组临床疗效、肝功能、炎症因子水平、抗氧化应激指标及不良反应进行比较。结果 研AZD9291研究购买究组治疗总有效率（94.55%）高于对照组（81.82%），差异有统计学意义（χ~2=4.274,P<0.05）；治疗后两组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）均降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-β(IL-1β)均降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组超氧化物歧化酶（SOD）、血红素加氧酶（HO-1）均提高，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组不良反应发生率（3.64%）低于对照组（16.36%），差异有统计学意义（PGefitinib-based PROTAC 3<0.05）。结论 抗结核药物引起肝损伤患者采用复方anatomopathological findings甘草酸苷治疗，可提高临床疗效，改善肝功能、炎症因子水平及抗氧化应激指标，减少不良反应发生。

研究背景与目的2019冠状病毒病(COVID-19)是一种由新型冠状病毒,即严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的病毒传染病。SARS-CoV-2于2019年12月首次在中国武汉被发现,随后迅速在全球传播,对人类生命健康和社会经济发展构成了严重威胁。2022年底和2023年初,SARS-CoV-2奥密克戎变异株BA.5和BF.7在我国暴发流行,时至2023年4月,新的感染病例又明显增加。疫苗是控制病毒传染病流行的最有效武器,截至2023年5月,14种COVID-19疫苗获得紧急使用许可,这些疫苗的靶抗原均为诱导中和抗体的病毒刺突蛋白(Spike)或Spike中的受体结合域(receptor binding domin,RBD),在短期内已有巨大人群接种了多剂次疫苗,其覆盖速度为前所未有。真实世界中,疫苗接种在降低COVID-19发病率和病死率方面发挥了重要作用。然而,预防SARS-CoV-2感染的效果并不理想,其原因在于病毒的快速进化和疫苗诱导保护性抗体水平的快速衰减。尤其是抗原性发生根本性变异的值得关注的突变株(variants of concern,VOCs)的出现和迅速传播,使得现有疫苗的保护效力急剧下降,接种疫苗后或病毒感染后再感染VOCs,即突破性感染(breakthrough infection)非常普遍。在此背景下,研究、开发出能诱导高水平、广谱中和抗体和长期免疫记忆的疫苗,对于帮助人类尽快走出当前疫情具有重要意义。这对于保护免疫机能衰退和具有基础疾病的老龄人口非常重要。这种疫苗应易于制备、稳定性好并在世界范围内易于获得。目前已批准用于人体的mRNA疫苗、病毒载体疫苗和灭活疫苗都难以满足这些条件。重组亚单位疫苗制备工艺成熟,且具有低成本、易于大规模生产和储运方便等特点,是目前已批准上市的其他类型疫苗所不能比拟的。佐剂是影响重组疫苗免疫保护效果的一个关键因素,探索新佐剂,尤其是将已有临床试验的佐剂应用于COVID-19重组疫苗的开发是一种可取的策略。尽管已有多种SARS-CoV-2 VOCs流行并不断更替,但在其诱导中和抗体的刺突蛋白中存在高度保守的中和抗体表位,即便在突变位点聚焦的RBD中也是如此,因此值得探索在高效佐剂辅助下用一种Spike抗原诱导出高水平广谱保护性抗体的重组疫苗,这也是当前研发广谱SARS-CoV-2疫苗的重要方向。疫苗诱导的体液免疫和细胞免疫对SARS-CoV-2感染的保护作用均发挥重要作用,然而二者在免疫保护中的作用力度尚不清楚。在实验动物模型中明确这些指标,有助于为提高未来疫苗的有效性提供思路。新生儿、婴幼儿对SARS-CoV-2高度易感,目前无适用的疫苗,在生命早期感染SARS-CoV-2是否对机体生长和器官发育产生长期影响尚不清楚,新生儿和婴幼儿亟待有效的免疫保护措施。加强接种是当前应对SARS-CoV-2疫情持续不断的重要策略,然而,该策略面临诸多免疫学问题,如自然感染后的疫苗接种＼加强接种、接种疫苗后突破性感染、多次加强接种等不同情况下的抗体动力学与抗体中和宽度等特征均有待研究。针对上述问题,在本课题中,我们用CHO细胞重组表达的膜融合前构象SARS-CoV-2 Spike三聚体作为靶抗原,分别联合四种人用佐剂配制为候选疫苗,研究候选疫苗在小鼠和叙利亚金黄地鼠模型中的免疫原性和免疫保护效果,评估了候选疫苗的免疫保护时间、在老年个体中的保护效果、抗体的母婴传递效率、对多个奥密克戎变异株的保护效果,分析了疫苗诱导的体液和细胞免疫应答在免疫保护中的作用力度以及疫苗接种后突破性感染对抗体应答的影响。研究结果不仅为高效疫苗的开发提供了实验依据,也推进了对疫苗诱导SARS-CoV-2广谱中和抗体机制的理解。一、SARS-CoV-2刺突蛋白三聚体的重组表达和免疫原性鉴定研究方法1.放大培养课题组前期构建的稳定分泌表达SARS-CoV-2膜融合前构象Spike三聚体(S-2P)的CHO细胞株,收集上清,用镍亲和层析和脱盐纯化S-2P蛋白。经聚丙烯酰胺凝胶电泳以后,用考马斯亮蓝染色和免疫印迹法进行鉴定。2.用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测S-2P蛋白与人血管紧张素转换酶2(human angiotensin-converting enzyme 2,hACE2)蛋白的结合能力;用竞争抑制试验检测S-2P蛋白对SARS-CoV-2感染Vero-E6的抑制能力。3.将S-2P蛋白分别与4种人用疫苗佐剂:Alhydrogel?Alum、ESSAI O/W 1849101、Montanide ISA 51 VG 和 Montanide ISA 720 VG 相配伍作为候选疫苗,分别命名为S-2P:Al,S-2P:SWE,S-2P:ISA51和S-2P:ISA720。以肌肉注射方式免疫C57小鼠,3周后加强免疫一次,通过ELISA、竞争性ELISA和微量病毒中和试验检测免疫血清中的特异性IgG抗体滴度、免疫血清对RBD蛋白与hACE2蛋白结合的抑制能力以及中和抗体滴度。用酶联免疫斑点试验(ELISpot)检测小鼠脾细胞和肺细胞在体外针对Spike S1或S2蛋白刺激时分泌干扰素γ(Interferon γ,IFN-γ)的 T 细胞频率。研究结果1.表达的SBAY 73-4506-2P蛋白经聚丙烯酰胺凝胶电泳以后,显示为单一条带,在还原条件下分子量约为170kDa,在非还原条件下分子量>460kDa。2.S-2P蛋白可结合hACE2,浓度依赖性抑制SARS-CoV-2感染Vero-E6细胞,半数抑制浓度(Half-maximal inhibitory concentration,IC50)为 0.2638 μg/mL。3.4种候选疫苗中,S-2P:ISA720免疫诱导的S1和S2特异性IgG抗体以及中和抗体滴度均最高,免疫血清阻断RBD蛋白与hACE2蛋白结合的效力最强。4.4种候选疫苗中,S-2P:ISA51和S-2P:ISA720免疫小鼠的脾和肺细胞中检测到S1和S2特异性IFN-γ+T细胞。结论表达出了较高纯度的膜融合前构象S-2P蛋白;四种佐剂候选疫苗中,S-2P:ISA720疫苗在C57小鼠中诱导最高水平的IgG抗体及中和抗体;S-2P:ISA51和S-2P:ISA720可诱导IFN-γ+T细胞应答。二、候选疫苗在SARS-CoV-2易感小动物模型中的免疫保护研究研究方法1.分别将 S-LGX818体内实验剂量2P:Al,S-2P:SWE,S-2P:ISA51 和 S-2P:ISA720 肌肉注射免疫hACE2转基因小鼠(简称为hACE2小鼠),另设置S-2P:ISA720单剂量免疫组,免疫程序同第一部分;接种第二针候选疫苗三周后用致死剂量的原型株SARS-CoV-2对小鼠进行滴鼻攻毒。检测候选疫苗在hACE2小鼠中诱导的体液免疫应答,观察病毒攻击后小鼠体重变化和存活情况,评估候选疫苗的免疫保护效果。2.将 S-2P:Al,S-2P:SWE,S-2P:ISA51 和 S-2P:ISA720 组免疫血清分别过继hACE2小鼠,24 h后,用致死剂量SARS-CoV-2滴鼻攻毒。通过观察小鼠体重变化,Persian medicine检测小鼠脑组织中的病毒RNA水平和相关炎症因子mRNA水平等指标评价血清过继的保护作用。3.将S2:ISA720肌肉注射免疫hACE2小鼠,免疫程序完成后,部分小鼠取脾和肺检测T细胞应答,对其余小鼠进行SARS-CoV-2攻毒。检测S2:ISA720诱导的体液以及T细胞免疫应答,观察攻毒后的免疫保护效果,评价针对S2的免疫应答在抗SARS-CoV-2免疫保护中的作用。4.将 S-2P:Al,S-2P:SWE,S-2P:ISA51,S-2P:ISA720 和 S2:ISA720 分别肌注免疫叙利亚金黄地鼠(简称地鼠),免疫程序完成后,进行SARS-CoV-2攻毒。检测候选疫苗诱导的体液免疫应答,观察攻毒后的免疫保护效果。5.将S-2P:Al,S-2P:ISA720和S2:ISA720分别肌注免疫地鼠,免疫程序完成后,进行SARS-CoV-2攻毒。监测地鼠体重变化,检测组织中病毒RNA水平和炎症因子mRNA水平,进行肺组织切片和苏木素-伊红(Hematoxylin-eosin,HE)染色,进一步评价候选疫苗在地鼠模型的免疫保护作用。6.分别将S-2P:Al和S-2P:ISA720肌注免疫hACE2小鼠,免疫程序完成后继续饲养17周以后采血,再过1周后进行SARS-CoV-2攻毒。检测候选疫苗诱导的体液免疫应答,观察免疫保护效果,分析候选疫苗是否可诱导长效免疫保护。7.分别将S-2P:Al和S-2P:ISA720肌注免疫C57小鼠,免疫程序完成后,分离脾淋巴细胞,用流式细胞术检测滤泡辅助性T细胞(Tfh cell)(CD3+CD4+CXCR5+PD-1+)和生发中心(germinal center,GC)B 细胞(CD19+B220+CD95+GL7+)的比例。8.分别将S-2P:Al和S-2P:ISA720肌注免疫3月龄(青年鼠)和18月龄(老龄鼠)hACE2小鼠,免疫程序完成后,进行SARS-CoV-2攻毒。检测候选疫苗诱导的体液免疫应答,观察候选疫苗在老龄鼠中的免疫保护效果。9.分别将S-2P:Al和S-2P:ISA720肌注免疫雌性hACE2小鼠,免疫程序完成后进行交配受孕,幼鼠出生后,4周龄时取血,5周龄时进行SARS-CoV-2攻毒。检测幼鼠血清中的中和抗体,分析候选疫苗诱导抗体的母婴传递效率,观察幼鼠在攻毒以后的生存情况。研究结果1.四种候选疫苗中,S-2P:ISA720在hACE2小鼠诱导的RBD IgG抗体以及中和抗体滴度均最高;S-2P:ISA51和S-2P:ISA720两组免疫血清RBD IgG2b滴度/IgG1滴度比值相对较高;SARS-CoV-2攻击后,S-2P:ISA720组存活率为100%,S-2P:ISA51组存活率为85.7%,S-2P:SWE组存活率为35.7%,S-2P:Al组存活率为42.8%,S-2P:ISA720单剂量组存活率为90%。2.不同候选疫苗免疫小鼠的血清过继对致死性SARS-CoV-2攻击保护效果:S-2P:Al组、S-2P:SWE组、S-2P:ISA51组和S-2P:ISA720组血清过继后,分别有0%、40%、20%和60%的受体小鼠体重未降低,且脑组织中未检测到病毒RNA和明显的炎症因子mRNA变化。3.S2:ISA720免疫hACE2小鼠诱导高滴度S2 IgG抗体以及S2特异性T细胞应答,然而未检测出免疫血清的中和活性;病毒攻击后,相对于PBS组,小鼠体重降低幅度减少,发病和死亡时间延迟。4.四种候选疫苗中,S-2P:ISA720免疫地鼠诱导的S1 IgG抗体以及中和抗体滴度最高。病毒攻击后,PBS组体重迅速降低,第6-7天才开始恢复;S-2P:ISA720组体重降幅最小,体重从第2天开始恢复;S-2P:Al,S-2P:SWE,S-2P:ISA51和S2:ISA720免疫的地鼠在攻毒后也表现出体重降低幅度减少和恢复时间提前。5.在地鼠模型中,候选疫苗免疫后进行病毒攻击,S-2P:ISA720组肺组织病毒载量接近于检测下限,鼻甲中的病毒RNA水平相对于对照攻毒组降低近10倍,肺组织炎症因子mRNA水平无明显升高,肺组织切片染色只观察到有限的病理变化。6.对比S-2P:Al和S-2P:ISA720免疫的hACE2小鼠,在接种第二针以后的4个月内,S-2P:ISA720组血清RBD IgG抗体和中和抗体滴度均较S-2P:Al组下降明显缓慢;病毒攻击后,S-2P:Al组100%死亡,而S-2P:ISA720组100%存活。7.对比S-2P:Al和S-2P:ISA720免疫的C57小鼠,后者脾脏中Tfh细胞和GC B细胞的百分比均高于前者。8.对比S-2P:Al和S-2P:ISA720免疫的青年鼠和老龄鼠(hACE2小鼠),S-2P:Al和S-2P:ISA720在老龄鼠诱导的RBD IgG抗体和中和抗体滴度均显著低于青年鼠;病毒攻击后,青年鼠中,S-2P:Al组和S-2P:ISA720组的存活率分别为40%和100%;老龄鼠中,S-2P:Al组和S-2P:ISA720组的存活率分别为0%和40%。9.对比 S-2P:Al 和 S-2P:ISA720 免疫的雌性 hACE2 小鼠,S-2P:ISA720 免疫雌鼠交配受孕所生子鼠的血清中有较高滴度RBD IgG抗体并能有效中和病毒,病毒攻击后,子鼠发病和死亡时间延迟。结论以SARS-CoV-2膜融合前构象Spike三聚体S-2P为疫苗抗原,四种不同佐剂对于其诱导免疫应答的强度及保护效果有不同影响。ISA720佐剂辅助S-2P诱导的中和抗体水平最高,可高效保护hACE2小鼠和地鼠抵抗SARS-CoV-2攻击。候选疫苗S-2P:ISA720可100%保护小鼠抵抗致死性病毒攻击,且免疫小鼠血清过继能保护受体小鼠抵抗致死性病毒攻击。对比分析四种候选疫苗免疫小鼠诱导的体液和细胞免疫应答及攻毒保护效果,显示中和抗体在疫苗保护中起关键作用,而细胞免疫应答起辅助作用。S2:ISA720免疫hACE2小鼠和地鼠,虽未诱导中和抗体,但也对SARS-CoV-2攻击产生保护作用。相对于S-2P:Al,S-2P:ISA720能诱导持久的免疫保护,能在老龄鼠中对致死性SARS-CoV-2感染提供保护,且其诱导的中和抗体可通过母婴传递,一定程度保护幼鼠抵抗SARS-CoV-2感染。三、候选疫苗诱导针对SARS-CoV-2 VOCs的免疫应答研究研究方法1.分别将 S-2P:Al,S-2P:SWE,S-2P:ISA51 和 S-2P:ISA720 肌注免疫 hACE2小鼠,检测免疫血清对Delta和Omicron BA.1、BA.2、BA.5和BF.7变异株的中和效力。2.分别将S-2P:Al和S-2P:ISA720肌注免疫hACE2小鼠,共免疫3次,免疫程序完成后,用Omicron BA.2攻毒。检测接种加强针,即第三针以后小鼠血清中针对VOCs IgG抗体和中和抗体水平的变化。病毒攻击后,观察小鼠体重变化,检测组织中病毒RNA水平,评价候选疫苗对Omicron BA.2感染的保护作用。3.分别将S-2P:Al和S-2P:ISA720肌注免疫地鼠,免疫程序完成后,用SARS-CoV-2原型株攻毒,攻毒3周后采血。检测免疫后及攻毒后血清中的SARS-CoV-2,Delta和Omicron BA.1 RBD IgG抗体和中和抗体水平,分析突破性病毒感染对接种疫苗个体体液免疫应答强度与广度的影响。研究结果1.四种候选疫苗免疫的小鼠血清均可中和Delta变异株,S-2P:ISA720免疫小鼠血清对Omicron BA.1、BA.2、BA.5和BF.7的中和阳性率和中和抗体滴度均显著高于S-2P:Al免疫血清。2.hACE2小鼠接种2针S-2P:ISA720即诱导出较高水平的Omicron BA.2中和抗体,而S-2P:Al接种3针所诱导的Omicron BA.2中和抗体仍处于较低水平。Omicron BA.2攻击后,S-2P:ISA720免疫小鼠肺组织和鼻甲中的病毒RNA水平显著降低,而S-2P:Al免疫小鼠组织中病毒RNA水平未见明显降低。3.对比接种S-2P:Al或S-2P:ISA720的地鼠在SARS-CoV-2原型株攻毒后血清中针对原型株和Omicron BA.1的中和抗体滴度,S-2P:Al组血清的原型株中和抗体滴度显著提升,而Omicron BA.1中和抗体滴度未明显提升,S-2P:ISA720组则相反,原型株中和抗体滴度未见提升,而Omicron BA.1中和抗体显著提升。结论S-2P:ISA720 免疫 hACE2 小鼠能诱导针对 Omicron BA.1、BA.2、BA.5和BF.7变异株的交叉中和抗体;免疫的小鼠在Omicron BA.2攻毒后,呼吸道中病毒载量显著降低。S-2P:ISA720免疫的地鼠在SARS-CoV-2原型株攻毒后,血清对Omicron BA.1的中和活性显著提升;S-2P:Al免疫地鼠则不能诱导针对Omicron BA.1的交叉中和抗体,且攻毒后交叉中和抗体水平未见明显提升。总结本论文以重组SARS-CoV-2膜融合前构象Spike三聚体S-2P蛋白为疫苗抗原,研究其联合四种不同人用佐剂在病毒易感小动物模型中诱导的免疫应答特征及攻毒保护效果,为开发高效、广谱COVID-19疫苗提供了重要实验依据。联合高效人用疫苗佐剂,原型株S-2P可诱导持久、广谱免疫保护;给老龄鼠、新生鼠提供有效保护;在暴露于新变异株时,针对新变异株的中和抗体水平迅速提升。本研究提示,联用高效佐剂的重组疫苗有望克服当前疫苗的不足,实现疫苗的方便获得和高效、广谱、持久保护。

研究目的:在竞技体育运动领域,开放性的群体项目如篮球、足球、橄榄球等,运动员的选择性注意对其竞技表现尤为重要。这类项目的运动员在传球、断球、进攻等过程中不仅要关注对手球员与队友球员的肢体动作,还要时刻关注他们的表情动作,了解场上球员的需求和意图,成功预判目标球的位置。情绪识别对于个体在社会交往过程中理解他人的情绪状态至关重要,不能准确识别他人的情绪可能产生抑郁、焦虑等负性情绪,因此情绪识别对社会功能和心理健康有重要意义。已有研究表明开放性体育运动可以促进情绪识别,但其内在生理机制尚不清楚。因此,本研究试图采用磁共振成像技术观察篮球运动员与无长期运动习惯人群的情绪识别是否有差异,以及探讨这种差异产生的脑功能活动特征。研究方法:选取国家二级以上篮球运动员10人,年龄相匹配的无长期运动习惯的非运动员10人,均为男性、右利手,视力或矫正视力正常。本研究使用标准的fMRI情绪面孔任务(EFT),给被试呈现不同的(非重复的)面孔,这些面孔对应于不同的面孔身份,每个面孔都描述了一种特定的情绪(快乐、恐惧、被试)或中性表情,要求被试使用右手持的反应盒通过右手食指或中指按键判断每个面孔的性别。基本情绪的面孔识别任务旨在评估对情绪刺激的反应。实验材料选自中国化面孔情绪图片系统(CFAPS),选取情绪认同度较高、辨认性别正确率较高的120张情绪面孔图片,其中快乐面孔30张,恐惧面孔30张,悲伤面孔30张,中性面孔30张。选取的120张情绪面孔图片在情绪强度值、面孔性别、block三方面均进行了平衡,各组之间均无显著差异。实验程序使用E-prime3.0编写,并在一台配备刺激呈现装置的3T磁共振成像系统中进行(Siemens Prisma,Germany)。实验材料以伪随机顺序共呈现120试次,每40个试次会有一段10秒的注视交叉,每个刺激呈现2秒,可变刺激间隔为3.9±2.4秒,延迟过程中被试观看注视交叉。所有成像均通过西门子3TMAGNETOMPrisma磁共振成像扫描仪进行,获得被试的全脑T1结构像和通过EPI序列采集的全脑BOLD信号。使用dpabi软件对fMRI数据进行预处理和统计分析,包括结构像与功能像配准、时间层校正、头部运动校正、场图校正、空间标准化和空间平滑,进行百分信号变化计算。然后对事件类型(快乐、悲伤、恐惧、中性和错误)的血氧水平依赖(blood oxygen level dependent,BOLD)反应进行单PTGS Predictive Toxicogenomics Space个被试的统计建模,并回归了被试三个方向上的头部刚体运动信息。个体分析还进行了快乐与中性、悲伤与中性、恐惧与中性三组对比,并纳入组分析。对运动员组与非运动员组的差值进行了组间的独立样本T检验,并对所有检验结果进行GRF校正(voxelp<0.005,clusterp<0.05)。行为数据针对任务的反应时和正确率分别进行了组别*条件的两因素重复测量方差分析。研究结果:运动员组与非运动员组在人口学变量上无显著性差异。行为数据的结果显示,正确率指标上无显著差异;反应时指标上,组别主效应显著F(1,18)=5.388,p=0.032,运动员整体反应时显著小于对照组,条件Compound C体内实验剂量主效应显著F(1,54)=4.094,p=0.011,中性情绪与其他情绪的反应时有显著差异,交Dolutegravir互效应无显著性差异。一名篮球运动员由于在任务态的扫描过程中头动过大而剔除其数据。磁共振成像数据的结果显示,快乐、悲伤、恐惧三种情绪分别与中性情绪相减条件下,运动员组相比于非运动员组在双侧颞下回和双侧颞中回区域的大脑活动强度显著增加。与非运动员组相比,在快乐情绪减去中性情绪条件下,运动员组在豆状核区域和左侧小脑小叶Ⅷ、Ⅸ的神经活动降低,但在恐惧情绪减去中性情绪条件和悲伤情绪减去中性情绪条件下,运动员组的右侧小脑小脚Ⅱ,小叶Ⅶb、Ⅵ、Ⅸ区域的脑激活显著增强。研究结论:本研究旨在探讨运动员面孔情绪识别的脑网络机制。与预期结果一致,与非运动员相比,开放性运动员在情绪面孔识别的任务中表现出不同的脑功能活动模式。双侧颞下回和颞中回被认为是视觉加工和记忆的高级区域,尤其位于颞下回与海马旁回之间的梭状回负责面孔识别,与面部辨识能力缺乏症直接相关。豆状核是基底神经节的一部分,有重要的运动调节功能,当肢体进行随意运动时神经元活动发生明显明确的变化。本研究还发现小脑与情绪识别有关,说明小脑不仅有运动控制和协调功能,在情绪处理方面也有重要作用,这与前人研究一致。因此,本研究发现开放性运动员有更强的情绪识别能力,与梭状回、豆状核和小脑区域的脑功能活动有关。

目的：初步探讨采用多重微球流式荧光免疫技术（multHellenic Cooperative Oncology Groupiplex bead-based flow fluorescent immunoassay， MBFFI）检测成人脑脊液白介素10（interleukin 10， IL-10）水平的医学参考区间。方法：纳入743例非肿瘤性疾病患者，根据罹患疾病分为8组。采用MBFFI，同时检测脑脊液及血浆IL-10水平。MK-1775结果：（1）颅内感染组脑脊液IL-10水平明显高于其他组。（2）选择不合并肿瘤性疾病、感染或炎症性疾病的静脉窦血栓（cranial venous sinus thrombosis， CVST）组作为近似正常人群的医学参考区间。250例CVST患者脑脊液IL-10水平呈偏态分布，取95%界值作为上限，即脑PF-07321332临床试验脊液IL-10＜3.50pg/ml为医学参考区间。（3）CVST组患者，脑脊液IL-10水平与血浆IL-10水平无相关性。结论：本研究建立了MBFFI检测成人脑脊液IL-10的医学参考值区间，即＜3.50pg/ml，可供临床参考应用。