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目的 探究高糖Z-VAD-FMK研究购买高脂条件下硫氢化钠(NaHS)调控大鼠心肌细胞系H9C2线粒体融合/分裂的作用机制。方法 采用db/db小鼠及高糖高脂competitive electrochemical immunosensor(40 mmol/L葡萄糖+200μmol/L棕榈酸盐+200μmol/L油酸)处理的H9C2为2型糖尿病动物和细胞模型，分别用硫氢化钠(H_2S供体)(100μmol/L)和帕金森病相关蛋白7(DJ-1) siRNA处理48 h干预模型。心动超声和电镜分别观察心脏功能和心肌超微结构；Western blot检测CSE,Mfn2,DJ-1蛋白的表达；用MitoTracker Green探针染色观察线粒体形态变化。结果 与正常对照组比高糖高脂组中线粒体分裂增加，线粒体融合降低，Mfn2的表达AZD1152-HQPA分子式下降(P<0.05), Fis1表达增加(P<0.05);NaHS上调DJ-1的表达，减轻线粒体的分裂和增加Mfn2的表达水平，降低Fis1的表达。NaHS恢复db/db小鼠的心肌收缩力，减轻心肌线粒体肿胀及分裂。结论 NaHS可能通过促进线粒体融合，减轻线粒体损伤。

目的 探讨右美托咪定不同给药时机对剖宫产术中寒战反应的影响。方法 回顾性分析2021年4月selleck JNJ-42756493至2023年4月于揭阳市揭东区妇幼保健院行择期子宫下段剖宫产术的60例产妇，根据不同给药时机将产妇分为麻醉后组（A组）和麻醉前组（B组），每组30例。两组产妇均进行腰硬联合麻醉，A组产妇在腰硬联合麻醉操作后即刻缓慢静脉滴注右美托咪定，B组产妇在腰硬联合麻醉前15 min缓慢静脉滴注右美托咪定。比较两组产妇麻醉前后、切皮时、手术结束时的平均动脉压和心率，记录两组产妇寒战和不良反应发生情况。结果 在麻醉前、麻醉后、切皮时、手术结束时GW-572016使用方法两组产妇平均动脉压和心率比较，差异均无统计学意义（P> 0.05）。B组产妇寒战发生率低于A组（P <0.05）。两组均未发生不良反应。结论 子宫下段剖宫产术中在腰硬联合麻醉操作前静脉滴注右美托咪定Immune composition预防寒战反应效果更佳。

目的 观察紫龙金片联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。方法 采用真实世界前瞻性队列研究方法，选取2021年1月—2022年6月在新疆维吾尔自治区中医医院、石河子大学第一附属医院就诊的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者76例，以是否服用紫龙金片划分为暴露组35例、非暴露组41例。非暴露组给予EGFR-TKIs，服药至疾PLX4032说明书病进展或无法耐受；暴露组在非暴露组基础上加用紫龙金片，至少服用8周。8周后比较两组的生活质量、体力状况、临床症状等指标情况，并观察不良反应，随访两组无进展生存期（progression free survival,PFS）。结果 暴露组的平均无进展生存时间高于非暴露组（14.9个月vs 12.9个月，P<0.05）,Cox回归分析显示服用紫龙金片和无肿瘤家族史是独立的保护因素。在生活质量EQ-5D评分方面，暴露组在“活动能力”、“日常活动”和“疼痛/不适”方面得分较低（P<0.05）；在临床RSL3使用方法症状改善方面，暴露组胸闷、疲乏immune effect无力的改善率高于非暴露组（P<0.05）；治疗后，暴露组的体力状况ECOG评分明显降低（P<0.05），而非暴露组降低不显著。两组患者的不良反应均在可接受范围内，差异没有统计学意义（P>0.05）。结论 紫龙金联合EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌患者，有延长无进展生存期的趋势，可改善患者临床症状、提高生活质量。

目的 分析非小细胞肺癌(NSCLC)组织中多配体蛋白聚糖3(SDC3)、微小RNA-33a-5p(miR-33a-5p)表达水平,并探讨其对NSCLC的临床诊断价值。方法 2015年1月-2016年11月于咸阳市第一人Biomarkers (tumour)民医院收集80例NSCLC患者术中切除的NSCLC组织和癌旁组织。采用实时荧光定量PCR法检测所有组织miR-33a-5p表达水平。免疫组化法检测组织SDC3表达。分析miR-33a-5p、SDC3与NSCLC患者临床病理特征的关系。采用Spearman法分析miR-33a-5p与SDC3的相关性。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析miR-33a-5p、SDC3对NSCLC的诊断价值。Kaplan-Meier法分析miR-33a-5p、SDC3表达与NSCLC患者预后的关Belumosudil体内系;多因素Cox回归分析影响NSCLC预后的因素。结果 与癌旁组织比较,NSCLC组织中miR-33a-5p相对表达水平[(1.04±0.21)vs.(0.41±0.11)]较低,SDC3阳性表达率(17.50%vs. 67.50%)较高,差异均有统计学意义(t=23.769,χ~2=40.921,P均<0.05)。miR-33a-5p、SDC3均与淋巴结转移、TNM分期相关(P均<0.05)。Spearman法分析显示,NSCLC组织中miR-33a-5p与SDC3表达水平成负相关(r=-0.587,P<0.001)。ROC曲线显示,miR-33a-5p联合SDC3诊断NSCLC的曲线下面积(AUC)为0.853,其敏感度、特异性分别为78.80%、83.70%。Kaplan-Meier法分析显示,miR-33a-5p低表达患者中确认细节位生存时间为(31.69±2.46)月,显著短于miR-33a-5p高表达患者(46.59±2.04)月,差异有统计学意义(χ~2=12.224,P<0.001);SDC3阴性表达患者中位生存时间为(51.96±1.52)月,显著长于SDC3阳性表达患者(32.92±2.09)月,差异有统计学意义(χ~2=15.964,P<0.001)。多因素分析表明,miR-33a-5p低表达、SDC3阳性表达是NSCLC患者不良预后的独立危险因素(P均<0.05)。结论 在NSCLC组织中miR-33a-5p表达下调,SDC3表达上调,二者对NSCLC具有诊断价值,是NSCLC患者不良预后的危险因素。

目的 探讨参与胰腺癌发生发展过程中的竞争性内源性RNA(Baricitinib分子量competing endogenous RNA,ceRNA)网络，为胰腺癌的发病机制提供新的认识。方法 从基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)中收集6个胰腺癌数据集，通过GEO2R和STRING工具识别共同差异表达基因(differentially expressed genes, DEGs)和hub基因，利用DAVID工具对共同DEGs进行功能富集分析，利用基因表达谱交互分析数据库(Gene Expression Profiling Interactive Analysis, GEPIA)、人类蛋白质图谱(Human Protein Atlas, HPA)和Kaplan-Meier Plotter分析并确认hub基因的基因表达、蛋白表达和预后意义，进一步在StarBase网页工具中探索感兴趣的基因并以此构建ceRNA网络。结果 在6个数据集中发现191个共同DEGs和9个hub基因(MET, COL1A1, LAMA3, LAMB3, LAMC2, ITGA2, ITGA3, ITGB4, ITGB8),主要参与信号转导、细胞粘附、细胞迁移、肿瘤通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路等。其中MET(HR=2.97,P=1.2×10~(-7))、ITGA2(HR=2.8,P=1.2×10~(-5))、ITGA3(HR=2.58,P=7.5×10~(-5))、ITGB4(HR=2.36,P=0.0025)、ITGB8(HR=1.91,P=0.0025)、LAMA3(HR=3.86,P=3.6×10~(-6))、LAMB3(HR=2.18,P=0.000 25)、LAMC2(HR=3.06,P=0.00selleck GNE-1400 11)均与胰腺癌患者预后不良相关。与正常胰腺样本相比，ITGB8在胰腺癌样本中呈高表达，其受上游miRgenetic regulation-338-3p和LINC00707的调控，ITGB8或LINC00707表达越高，预后越差，而miR-338-3p表达越高，生存时间越长。结论 本研究首次发现LINC00707可通过靶向结合miR-338-3p的方式调控ITGB8表达，构成一条与胰腺癌患者生存有关的ceRNA网络，其中可能涉及了肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和耐药的分子机制。

目的 研究搭载吉西他滨(GEM)的SiO_2@Fe_3O_4纳米材料对胰腺癌的疗效及安全性。方法 使用FeCl_3、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和乙酸钠制得FeCl_3微球后，再与硅酸四乙酯(TEOS)selleck合成反应获得SiO_2@Fe_3O_4纳米微球，并经透射电镜(TEM)及傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)表获悉更多征其结构。与GEM反应制备得GEM-SiO_2@Fe_3O_4纳米颗粒后，计算其载药率及包封率并进行体外药物释放实验。在胰腺癌移植瘤裸鼠中测试GEM-SiO_2@Fe_3O_4纳米颗粒的抑癌效果、器官损害情况及药代动力学。Behavior Genetics结果 TEM示SiO_2@Fe_3O_4复合纳米颗粒呈球形，粒径220～260 nm。FT-IR示SiO_2@Fe_3O_4复合纳米颗粒制备成功。GEM-SiO_2@Fe_3O_4复合纳米颗粒的包封率为84.8%，载药率为7.8%。裸鼠胰腺癌移植瘤实验表明，GEM-SiO_2@Fe_3O_4复合纳米颗粒比游离的GEM抗肿瘤效果更好，并且对正常肝、心、脾、肺、肾组织没有明显损伤。结论 本实验研究表明，搭载吉西他滨的SiO_2@Fe_3O_4纳米材料能有效抑制胰腺癌裸鼠移植瘤生长并对正常组织无明显损伤。

目的:探讨双氢青蒿素(DHA)对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌成纤维细胞增殖、转分化及激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎性小体的作用，分析DHA拮抗心肌纤维化的分子机制。方法:采用胰酶消化新生大鼠的心肌组织，分离出成纤维细胞并进行免疫鉴定。实验分为正常组、DHA对照组、AngⅡ组、DHA处理组。比较各组细胞的数量变化；采用酶联免疫吸附试验检测各组细胞孵育液中Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量；蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测各组细胞表型分子α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，细胞内NLRP3、半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)和白细胞介素-1β(IL-1β)的含量。结果:与正常组比较，DHA对照组吸光度值、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量、细胞表型分子αDibutyryl-cAMP说明书-SMA表达、细胞内NLRP3、Caspase-1和IL-1β表达水平，差异均无统计学意义(P>0.05),AngⅡ组吸光度值增加，孵育液中Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量、细胞表型分子α-SMA表达升高，细胞内NLRP3、Caspase-1和IL-1β表达增加，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01);与AngⅡ组比较，BIBW2992 IC50DHA处理组吸光度值降低，孵育液中Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量、细胞表型分子α-SMA表达降低，细胞内NLRP3、Caspbiomagnetic effectsase-1和IL-1β表达降低，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论:DHA能够明显拮抗AngⅡ诱导的成纤维细胞的增殖、转分化以及NLRP3小体的激活，说明DHA能通过抑制NLRP3小体的活性起到保护心肌纤维化的作用。

目的 观察高选择性非甾体抗炎药联合使用超声引导下腰方肌阻滞技术对老年患者术后镇痛的影响。方法 选择2021年12月至2022年12月于沈阳二四二医院行腹腔镜下结肠癌手术患者60例，年龄60岁以上，采用随机数字表法将病例，分别为帕瑞昔布钠联合腰方肌阻滞组(PQ组)和腰方肌阻滞组(Q组),每组30例。PQ组于入室前30 min静脉推注帕瑞昔布钠40 mg(5 ml),Q组静脉注射生理盐水5 ml作为对照，两组均采用常规诱导后行腰方肌阻滞，记录术中舒芬太尼总量、镇痛泵首次按压时间、镇痛泵触压总次数、术后首次下床时间、术后首次排气时间，评估术后6 h(T_1)、12 h(T_2)、24 h(T_3)、48 h(T_4)静态和动态VAS评分、BCS舒适评分，记录术后恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应发生率。结果 PQ组术中舒芬太尼使用量为(27.3±2.73)μgMC3 molecular weight,明显少于Q组(30.27±2.50)μg,差异具有统计学意义，PQ组镇痛泵首次按压时间、镇痛泵按压次数、首次下床时间、首次排气时间与Q组比较差异有统计学anatomical pathology意义(P<0.05)。T_1时两组VAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05),PQ组BCS评分高于Q组[(2.87±0.51)分vs.(2.40±0.62)分，P<0.05];T_2、更多T_3时PQ组静态及动态VAS低于Q组(P<0.05),BCS舒适评分高于Q组(P<0.05);T_4时两组VAS、BCS舒适评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。PQ组术后不良反应发生率低于Q组(P<0.05)。结论 高选择性非甾体抗炎药联合使用超声引导下腰方肌阻滞技术，可显著缓解老年腹腔镜结肠癌手术患者术后疼痛。

目的 探讨电针治疗通过干预Toll样受体4(TLR4)/核转录因子(NF-κB)通路改善脑缺血再灌注损伤(CIRI)大鼠血脑屏障(Blood-Brainmicrobiota stratification Barrier, BBB)的机制。方法 54只健康雄性成年Sprague Dawley大鼠随机分为假手术(Sham)组、CIRI组及电针治疗(ET)组。动态监测ET后CIRI大鼠脑影像学变化，脑组织形态学改变及Claudin5、ZO-1蛋白和TLR4/NF-κB通路信号分子的变化。结果CH-223191半抑制浓度 (1)MRI扫描结果示：CIRI及ET组大鼠右侧大脑皮层及纹状体区均见梗死灶，呈片状长T2信号，DWI亦呈明显高信号、ADC图信号减低；与CIRI组相比，ET能显著缩小CIRI大鼠脑梗死体积(P<0.05),并显著升高CIRI大鼠右侧rADC值(P<0.05)。(2)HE染色结Gefitinib果示：CIRI组脑神经细胞形态不规则、排列不整齐，ET组脑神经细胞排列较整齐。(3)免疫组化结果示：CIRI组大鼠右侧大脑皮层及纹状体区Claudin5~+、ZO-1~+细胞数均较Sham组明显减少(P<0.05);与CIRI组相比，ET组右侧大脑皮层及纹状体区Claudin5~+、ZO-1~+细胞数显著增多(P<0.05)。CIRI组大鼠右侧大脑皮层及纹状体区TLR4~+与NF-κB~+细胞数逐渐增多，显著高于Sham组(P<0.05);与CIRI组相比，ET组TLR4~+、NF-κB~+细胞数显著减少(P<0.05)。结论 磁共振可活体监测ET对CIRI大鼠的影响，ET可修复受损BBB,其机制可能与下调TLR4/NF-κB信号通路有关。

据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2021年度全球最新癌症统计数据显示,2021年全球新发癌症病例1810万例,癌症死亡病例955万例,其中肺癌死亡病例占比18%,依旧是全球死亡率最高的癌症。此外,非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占比肺癌总人数的85%,约70%患者一经发现已是中晚期,5年生存率仅14%。近年来,分子靶向药物的发展改变了对NSCLC的治疗方式和患者的预后治疗。NSCLC靶向治疗是指使用抑制剂对特定靶点进行药物干预,其中最具有代表性的就是表皮生长因子受体(EGFR)。EGFR突变常见于NSCLC中,其可激活下游信号通路,导致细胞的异常增殖与活化。表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKIs)则通过抑制异常活化的EGFR,从而达到治疗效果。然而,约20%的患者在使用初代EGFR-TKIs后会产生Met原癌基因扩增。Met原癌基因扩增会导致EGFR旁路的肝细胞生长因子受体(c-Met)异常高表达,从而绕过上游EGFR直接激活其下游信号通路,产生获得性EGFR-TKIs耐药。因此,开发一款能同时针Compound 3临床试验对EGFR和c-Met的双重抑制剂对于解决EGFR-TKIs获得性耐药的问题,极具意义。本课题前期借助计算机辅助药物设计(CADD)软件,分析了多个已被公开报道的EGFR和c-Met抑制剂的结构模型,最终将EGFR上市药物Afatinib和c-Met抑制剂Foretinb定为先导化合物。基于Afatinib和Foretinib的结构特征,运用活性药效团的揉合拼接、骨架跃迁、生物电子等排和引入卤素等策略,设计了3个系列(TS-1～TS-30、TS-31～TS-36和TS-37～TS-48)、共计48个新型4-苯氧基喹唑啉类化合物。目标化合物均通过~1H NMR、~(13)C NMR和TOF MS图谱确证与HPLC的纯度确证。首先,我们对48个目标化合物的进行了体外生物活性评估和构效关系研究。采用MTT法分别对3个系列的化合物进行了细胞毒性实验和ADP-Glo~(TM)法进行体外激酶活性测试,结果显示:(1)R_1为无取代苯环时有利于提高EGFR激酶的活性;(2)五原子部分引入供电子基团(脲和杂环结构)有利于提高c-Met激酶的活性;(3)R_2为短链取代时细胞毒活性和激酶抑制活性要明显优于长链取代;当取代基团为迈克尔受体(丙烯酰胺)时,综合活性最佳;(4)在五原子部分引入四原子侧链时,c-Met活性显著降低,这与c-Met抑制剂的“五原子规则”相符。其中化合物TS-41被鉴定为最优选化合物,对多株NSCLC细胞的毒性与阳性对照药Afatinib相当;对c-Met激酶抑制活性是阳性对照组Foretinib的21倍。其次,我们探究了最优选化合物TS-41的体外抗肿瘤作用机制:(1)分子模拟对接结果显示,化合物TS-41较好地嵌入EGFR蛋白与c-Met蛋白空腔内,与EGFR空腔内的Cys-797和Met-793氨基酸残基形成关键氢键;与c-Met蛋白空腔中的Met-1160和Asp-1222氨基酸残基形成关键氢键;(2)JC-1染色实验结果直观地表明,化合物TS-41可以诱导A549和H1975细胞的凋亡并呈现浓度依赖性;(3)通过流式细胞术测定Anne Xin V-FITC/PI双染细胞凋亡实验表明,化合物TS-41可诱导A549细胞的晚期凋亡;(4)通过流式细胞术测定PI单染细胞周期实验表明,化合物TS-41可将A549细胞阻滞在G0/G1期并具有浓度依赖性;(5)细胞划痕实验结果表明,化合物TS-41可在体外阻止A549细胞的迁移。为了进一步探究最优选化合物TS-41的体内抗肿瘤活性,我们首先对化合物TS-41进行了毒性评估:(1)溶血实验中,最优化合物TS-41在128μg/m L的浓度下达到5%的溶血率,优于上市药物Afatinib(64μg/m L的浓度下达到5%的溶血率);(2)小鼠毒性实验结果显示,在100 mg/kg的高浓度给药浓度下,经血液生化仪分析和脏器染色切片观察,血液各项指标正常,脏器无明显病变。最后,我们建立了A549异种移植瘤模型来探究化合物TS-41的体内抗肿瘤活性,结果显示:高Belnacasan采购剂量给药组(60 mg/kg)的抑瘤率达到了55.3%,而阳性给药组(60 mg/kg)的抑瘤率则为46.4%immediate postoperative;此外,给药期间各组裸鼠体重并未明显下降,这说明化合物TS-41在体内无明显毒性。综上,本课题基于先导化合物Afatinib与Foretinib的结构特征,设计、合成了48个未见文献报道的4-苯氧基喹唑啉类化合物,其中对最优选化合物TS-41做了一系列体内外生化实验并探究了其抗肿瘤作用机制。结果表明,化合物TS-41是一款用于治疗EGFR-TKIs获得性耐药问题的高效、低毒性的EGFR/c-Met双重抑制剂,值得被进一步探索研究。