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目的：探析硫酸亚铁联合琥珀酸亚铁片对妊娠期缺铁性贫血（iron deficiency anemia during pregnancy,IDA）患者血液相关指标及妊娠结局的影响。方法：选择2022年1─10月石狮市妇幼保健院收治的87例IDA患者，采用随机数表法将其分为观察组（n=43）和对照组（n=44）。对照组给予单纯琥珀酸亚铁片治疗，观察组给予硫酸亚铁联合琥珀酸亚铁片治疗，连续治疗3个月。比较两组临床疗效、不良妊娠结局、治疗前和治疗3个月后血常规指标[血红蛋白（hemoglobin,Hb）、平均红细胞体积（mean red blood cell volume,MCV）、网织红细胞百分率（E-616452溶解度reticulocyte,RET）]、铁代谢指标[铁蛋白（ferritin,SF）、转铁蛋白饱和度（transferrin saturatio,TSAT）、可溶性转铁蛋白受体（soluble transferrin receptomixture toxicologyr,sTfR）]。结果：观察组临床好转率为95.35%，明显高于对照组的79.55%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组分娩方式比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组不良妊娠结局总发生率为2.33%，低于对照组的18.18%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组Hb、MCV、RET比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组Hb、MCV指标明显升高，RET明显降低，观察组Hb、MCV高于对selleck产品照组，RET低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组SF、TSAT、sTfR比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组SF、TSAT均明显升高，sTfR明显降低，观察组SF、TSAT高于对照组，sTfR低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：硫酸亚铁联合琥珀酸亚铁片应用于IDA患者中临床效果显著，可有效改善患者血常规及铁代谢指标，降低不良妊娠结局风险。

目的 研究扶正祛邪方对卵巢癌细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响及其可能的机制。方法 扶正祛邪方作用于人卵巢癌SKOV3细胞后，通过MTT、细胞克隆、细胞划痕和Transwell实验，检测对SKOV3细胞增殖、凋亡、侵袭和迁移的影响；通获悉更多过Western blottiPanobinostatng和实时PCR检测负性表观遗传调控蛋白EZH2及其相关蛋白E-cadherin，以及细胞凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2的表达水平。结果 扶正祛邪方可呈浓度及时间依赖性提高SKOV3细胞的生长抑制率，可明显抑制SKOV3细胞的增殖、侵袭和迁移能力；Western blotting及实时PCR结果表明，扶正祛邪方与GSK126联合能抑制EZH2及Bcl-2转录，促进Bax、E-cadherin转录，下调EZH2、Biomass by-productBcl-2蛋白表达，促进Bax、E-cadherin蛋白表达。结论 扶正祛邪方能抑制人卵巢癌SKOV3细胞增殖和侵袭，诱导其发生凋亡，可能是通过抑制EZH2参与调控E-cadherin表达及卵巢癌细胞的增殖、侵袭和迁移，并通过Bcl-2及Bax调控卵巢癌细胞的凋亡。

基于8-羟基喹啉(8-HQ)骨架的化合物通过酚羟基氧原子和喹啉氮原子螯合Cu~(2+)、Fe~(2+)、Zn~(2+)等金属离子发挥广泛的生理活性。然而,不可控的金属螯合存在产生较大毒副作用的风险,限制了该类化合物的进一步临床应用。通过对8-HQ的螯合必需基团进行修饰,得到无金属螯合能力,但能在特定条件活化释放8-HQ并恢复金属螯合能力的前药,是提高药物可控性的有效策略。然而,现有的8-HQ前药均是在其羟基氧原子上进行修饰得到,致使8-HQ前药类型有限,本课题将前药修饰位点聚焦于喹啉氮原子,构建了一系列全新的8-HQ季铵盐更多前药,并对其抗肿瘤活性进行评价。对8-HQ的喹啉氮进行烷基化反应,引入苯硼酸频那醇酯、叠氮基、N,N-二甲基氨基甲酸酯等功能基团,构建了8-HQ季铵盐前药QUM-1～QUM-3。利用紫外medical assistance in dying-可见光光谱法证明了三个前药能分别经过氧化氢、三苯基膦和乙酰胆碱酯酶活化释放8-HQ,证明了8-HQ季铵盐前药设计的可行性,从而丰富了8-HQ前药构建的策略。糖类前药由于低毒性和高靶向性一直被认为具有广泛的应用前景。本研究接下来将8-HQ季铵盐前药构建策略与糖分子结合,并结合传统前药策略分别在8-HQ的酚羟基氧和喹啉氮上引入β-D-葡萄糖,合成PR-171说明书了4个8-HQ羟基氧修饰的葡萄糖前药(Glc-1～Glc-4)和2个8-HQ喹啉氮修饰的葡萄糖季铵盐前药(Glc-5和Glc-6)。利用紫外-可见光光谱法和钙黄绿素荧光竞争试验考察了前药响应β-D-葡萄糖苷酶释放8-HQ的能力,发现不同前药均能响应糖苷酶释放8-HQ,但释放速率和释放量有所差异,Glc-2在前3 h内快速释放,最终释放率95%,Glc-4在前2 h内快速释放最终释放率70%,Glc-6全程释放较为缓慢,在第16 h释放达饱和,释放率10%。通过MTT法测定了6个前药对两种肿瘤细胞和两种正常细胞的增殖抑制活性,发现与8-HQ相比,糖基修饰提高了前药对肿瘤细胞的选择性,并且葡萄糖羟基是否有乙酰基修饰显著影响前药对肿瘤细胞的毒性。MTT比色法结果发现前药Glc-4对肿瘤细胞的毒性最强(对人卵巢癌细胞SK-OV-3和人乳腺癌细胞MDA-MB-231的IC_(50)分别为0.69μM和1.74μM),而Glc-2的肿瘤细胞选择性最高(平均选择性指数相比8-HQ提高5倍以上)。接下来,通过Annexin V-FITC/PI染色法表征了前药诱导肿瘤细胞凋亡的能力,并通过细胞周期检测试验考察了前药对肿瘤细胞周期分布的影响。结果再次证明,Glc-4诱导肿瘤细胞凋亡和G0/G1期细胞周期阻滞的能力最强,而Glc-2对肿瘤细胞最敏感。本论文围绕前药策略在8-羟基喹啉上的应用,提出修饰8-羟基喹啉结构中的喹啉氮原子的季铵盐前药构建策略,首先对该设计思想确认,其次对于两种不同的前药构建策略做了较为深入的讨论,从不同维度提供了较为详实的数据,该研究可为前药策略在8-羟基喹啉的应用上提供新思路。

目的 探讨那可丁对肺癌细胞血管生成、Yes相关蛋白(YAP)及敏感性的作用机制。方法 A549按照1.5×10~6/ml接种于96孔板中，分为肺癌组(无干预的A549细胞)、低浓度那可丁组(A549细胞与20μmol/infant infectionL的那可丁共培养)、中浓度那可丁组(A549细胞与40μmol/L的那可丁共培养)、高浓度那可丁组(A549细胞与80μmol/L的那可丁共培养),顺铂(DDP)组(A549细胞与20μmg/L的DDP共培养),采用Transwell法检测各组A549细胞侵袭数目；划痕实验检测划痕愈合率；观察各组A549细胞体外管腔形成数目；CCK-8检测DDP+那可丁对A549细胞抑制率；免疫印迹分别检测各组A549细胞碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)2、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9、YAP及磷酸化(p)-YAP。结果 与肺癌组相比，不同浓度的那可丁组及DDP组的侵袭数目、划痕愈合率及管腔形成数目均显著降低(P<0.05),低、中及高浓度的那可丁组相互比较存在显著差异(P<0.05),高浓度那可丁组与DDP组相比无统计学意义(P>0.05);DDP组及DDP+那可丁组在DDP浓度为0 mg/L时无统计学意义(P>0.05),在DDP浓度为2.5、5.0、10.0、20.0、40.0、80.0 mg/L时DDP+那可丁组的肺癌A549细胞抑制率均显著高于DDP组(P<0.05)selleck激酶抑制剂;与肺癌组相比selleck产品，不同浓度的那可丁组及DDP组bFGF2、VEGF、MMP-9、YAP及p-YAP均显著降低，低、中及高浓度的那可丁组相互比较存在差异(P<0.05),高浓度那可丁组与DDP组相比无意义(P>0.05)。结论 不同浓度的那可丁均可发挥抗肺癌侵袭、转移及血管管腔形成作用，高浓度效果最佳，研究机制可能与抑制YAP表达而降低bFGF2、VEGF、MMP-9水平相关。

研究背景与目的神经炎症反应在神经退行性变的发生发展过程中发挥重要作用,课题组前期研究发现百草枯(PQ)活化小胶质细胞(MG)介导神经炎症反应早于多巴胺能神经元的变性死亡。耗竭MG能否抑制PQ诱导的神经炎症反应及其对PQ诱导神经毒性作用的影响,及在此过程中星形胶质细胞(AS)的反应目前尚未报道。方法借助PQ诱导PD小鼠模型,利用集落刺激因子1受体抑制剂PLX3397耗竭MG。PQ组小鼠腹腔注射PQ,每周2次,连续6周。PLX3397+PQ组小鼠于PQ染毒前7天经口灌胃PLX此网站3397每日1次,以后每2日1次,直至染毒结束。染毒VX-661说明书结束后,采用旷场实验、转棒实验和悬挂实验对小鼠进行神经行为学检测;对中脑组织切片进行组织病理学观察,并采用免疫组化法或免疫荧光法对多巴胺能神经元、MG和AS进行检测;Western Blot法检测中脑组织相关炎症因子、MG和AS标志物的表达水平。结果神经行为学检测结果表明,与正常对照组比较,PQ组小鼠运动总距离和直立探究次数明显减少、杆上悬挂时间和掉落潜伏期明显缩短(P<0.05),总静止时间明显延长(P<0.05);而与PQ组比较,PLX3397+PQ处理组小鼠上述行为学改变明显缓解(P<0.05)。组织病理学观察显示PQ组中脑组织神经元细胞出现肿胀和核固缩,神经元数目明显减少,而PLX3397+PQ联合处理可减轻神经元细胞的损伤。与正常对照组比较,PQ染毒的中脑组织切片中IAB-1阳性表达的细胞数显著增多,且细胞分枝变少变粗,IL-6、TNF-α和IL-1β表达水平增高,TGF-β、IL-10和Arg-1表达水平减少(P<0.05);而与PQ组比较,PLX3397+PQ联合处理组阳性表达IBA-1的细胞很少,除IL-10表达水平未见明显改变外,上述炎症因子表达水平在PLX3397+PQ联合处理组均呈现显著的回调(P<0.05)。此外hepato-pancreatic biliary surgery,PQ染毒的中脑组织中A1型AS标志C3及其活化产物GDNF表达水平上调,A2型AS标志S100A10及其活化产物mBDNF表达水平下调(P<0.05),且可观察到AS胞体增大和突起变短、变粗的形态学变化;而与PQ组相比,PLX3397+PQ联合处理使C3和GDNF表达水平降低、S100A10和mBDNF表达水平升高(P<0.05)。结论小胶质细胞耗竭能明显减轻PQ诱导的神经炎症反应及神经毒性作用。

目的：探究富马酸二甲酯（DMF）通过调节巨噬细胞极化影响原发免疫性血小板减少症（ITP）的作用。方法：将BALB/c小鼠分为对照组、ITP组、DMF低剂量组和DMF高剂量组，每组15只，除对照组外，其余3组小鼠均构建ITP模型，DMF低、高剂量组小鼠分别以10 mg/kg、20 mg/kg DMF灌胃，1次/d，连续14 d；全自动血细胞分析仪检测小鼠外周血血小板（PLT）、红细胞（RBC）、白细胞（WBC）以及血红蛋白（Hb）水平；ELISA法检测小鼠血清IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17及TGF-β1水平；电子天平称量小鼠体质量、脾脏、胸腺，计算脏器指数；HE染色观察小鼠脾脏组织和骨髓组织内巨核细胞数目；免疫荧光染色检测小鼠脾脏组织内巨噬细胞极化情况；流式细胞术测定小鼠外周血中巨噬细胞极化情况。结果：同一时间点下造模小鼠外周血血小板数量较对照组小鼠明显下降（P<0.05），说明造模成功；造模后，与对照组比较，ITP组小鼠PLT、RBC及Hb均下降，WBC升高（P<0.05），血清中IFN-γ、IL-2及IL-17均升高，TGF-β1、IL-4及IL-10均下降（P<0.05），脾脏指数升高（P<SAG抑制剂0.05），脾脏与骨髓中巨核细AM-2282胞数目均增加（P<0.05），脾脏组织内M1型巨噬细胞标记CD68~+CD86~+阳性表达率升高，M2型巨噬细胞标记CD68~+CD206~+阳性表达率降低（P<0.05），外周血内F4/80~+CD86~+标记细胞比例升高，F4/80~+CD206~+标记细胞比例则降低（P<0.05）；与ITP组比较，DMF低剂量组小鼠PLT升高，WBC下降（P<0.05),DMF高剂量组小鼠PLT、RBC及Hb均升高，WBC下降（P<0.05),DMF低、高剂量组血清中IFN-γ、IL-2及IL-17均下降，TGF-β1、IL-4及IL-10均升高（P<0.05），脾脏指数降低（P<0.05），脾脏与骨髓中巨核细胞数目也均减少（P<0.05），此外，脾脏组织内CD68~+CD86~+阳性表达率降低，CD68~+CD206~+阳性表达率升高（P<0.05above-ground biomass），外周血内F4/80~+CD86~+标记细胞比例也降低，F4/80~+CD206~+标记细胞比例则升高（P<0.05）。结论：DMF能够提高ITP小鼠PLT数量，减少脾脏与骨髓内巨核细胞的增多，调节细胞因子水平，从而改善ITP，其作用机制可能与抑制巨噬细胞向M1型分化并促进向M2型分化有关。

目的 观察针刺对心房颤动（简称“房颤”）患者导管消融术后生活质量的影响。方法 选取2021年5月至2022年2月在北京中医药大学东直门医院、江苏省人民医院、北京大学人民医院、北京大学第三医院、天津中医药大学第一附属医院、河北省中医院、武汉大学人民医院心血管科就诊的房颤导Enfermedad renal管消融术后患者60例作为研究对象，应用中心分层区组随机法分为针刺组和假针组，各30例。针刺组选取心俞、内关和神门穴；假针组对3个非经非穴点进行浅刺干预。两组均在1～6周每周针刺2次，7～12周每周针刺1次，共治疗18次。比较两组针刺治疗前后AF特异性生活质量量表（AFEQT）评分、导管消融术后3个月房颤负荷、房颤复发、因心律失常而住院的次数及不良事件。结果 治疗后，两组AFEQT总分、症状、日常活动、治疗担心、房颤控制、症状改善满意度评分较治疗前升高（P<0.05），除日常活动https://www.selleck.cn/products/sch772984.html评分外，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组术后3个月房颤负荷、房颤复发、因心律失常而住院的次数及不良事件总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 针刺对导管消融术后3个月房颤患者的生活质量有一定的改善作用。未来可点击此处开展多中心、大样本、随机对照试验，进一步验证针刺对房颤生活质量的影响。

目的:探讨香芹酚可selleck否通过介导ERK/mTOR途径抑制宫颈癌细胞增殖并诱导其凋亡。方法:宫颈癌He La和caski细胞分为空白对照组及香芹酚低(50μmol/L)、中(150μmol/L)、高(450μmol/L)浓度组,培养24 h,CCK-8法检测细胞增殖抑制率;克隆形成实验检测细胞的集落形成能力;AnnexinV-FITC/PI双染法检测细胞凋亡率;Hoechst 33258荧光染色检测细胞凋亡SB431542形态改变;Western Blot法检测细胞中p-ERK1/2/ERK1/2、p-mTOR/mTOR和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ水平及cleaved Caspase-3、Bcl-2、Bax、Beclin-1、P62蛋白表达。结果:与空白对照组比较,香芹酚各浓度组He La和caski细胞增殖抑制率、凋亡率及cleaved Caspase-3、Bax、Beclin-1蛋白表达显著升高,细胞集落形成数显著减少,Bcl-2、P62蛋白表达及p-ERK1/biodiesel waste2/ERK1/2、p-mTOR/mTOR、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ水平显著降低(P<0.05)。结论:香芹酚可抑制宫颈癌细胞增殖并诱导凋亡,其作用机制可能与抑制ERK/mTOR途径进而促进癌细胞自噬发生有关。

巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibiFerrostatin-1说明书ting factor,MIF)是一种促炎细胞因子,作为一种高度保守的分泌性蛋白,在炎症和免疫反应、肿瘤的发生发展等一些生物学过程中具有重要作用。CD74又称为恒定链(Ii),是MIF的受体,MIF通过与CD74的细胞外结构域结合,使PI3K-Akt信号转导级联、NF-κB和AMP活化蛋白激酶(AMPK)通路以及细胞外信号调节激酶(ERK)通路激活。本研究将鸡CD74基因通过跨膜区及信号肽序列分析后,截取其第62-175位氨基酸作为目的片段,通过BamH Ⅰ和Xho Ⅰ双酶切将其克隆至pET-28a载体上,构建出重组质粒pET-28a-CD74(62-175 aa),并将重组质粒pET-28a-CD74(62-175 aa)和本实验室构建的pET-11b-MIF分别转化E.coli BL21(DE3),进行MIF和CD74重组蛋白的诱导表达,获得的重组蛋白进行镍柱亲和层析纯化后,SDS-PAGE和Western blot鉴定,结果表明成功获得鸡重组MIF和CD74蛋白。获得的重组蛋白分别进行小鼠皮下多次注射免疫,免疫三次后,按照建立的间接酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbeVX-765nt assay,ELISA)方法进行效价的测定,选取免疫MIF蛋白后效价达到1:51200的一只小鼠进行脾细胞与骨髓瘤细胞(SP2/0)的融合,融合后的杂交瘤细胞采用间接免疫荧光(immunofluorescenceassay,IFA)和间接ELISA两种方法进行筛选,阳性的细胞株运用有限稀释法进行三次亚克隆,获得了3株能稳定分泌抗鸡MIF蛋白的杂交瘤细胞株,分别命名为2G11、2E7、4Chronic bioassayE8,将2E7细胞株注射到提前用液体石蜡致敏的经产母鼠腹腔中制得腹水,测定效价为1:64000。免疫CD74重组蛋白的小鼠效价达到1:25600后摘眼球采血,离心后的血清即为抗鸡CD74的多克隆抗体,将CD74(62-175 aa)通过Xho Ⅰ和BamH Ⅰ克隆至慢病毒载体pLVX-AcGFP-N1 中,构建重组表达质粒 pLVX-AcGFP-N1-CD74(62-175 aa),并将重组质粒转染生长状态良好的293T细胞中,制样后分别以IFA和Western blot试验进行抗鸡CD74多克隆抗体的反应性鉴定,结果表明制备的抗鸡CD74多克隆抗体反应性良好。对3株抗MIF单克隆抗体进行抗原表位的鉴定,采用交互重叠多肽法将MIF全长截短为X1(MIF 1-80 aa)、X2(MIF 63-115 aa)、Y1(MIF 1-37aa)、Y2(MIF 37-76 aa)、Y3(MIF 13-76aa)、Y4(MIF 17-76 aa)6个片段,结果表明3株单克隆抗体细胞株针对相同的抗原表位,即13DAVPD17。采用本实验室已制备的另一株针对MIF不同抗原表位的单克隆抗体1F6和2E7的腹水共同建立MIF双抗体夹心ELISA检测方法,已知1F6和2E7分别针对重组MIF蛋白不同的抗原表位,将腹水采用辛酸-硫酸铵沉淀法纯化后进行HRP标记,当1F6作为捕获抗体,2E7作为检测抗体,反应参数分别为包被方式4℃12 h,封闭液选择5%脱脂奶封闭2 h,重组MIF蛋白37℃孵育1 h,检测抗体2E7-HRP37℃孵育1 h,显色时间为37℃,15 min时,建立的检测方法检测效果较好,并测得该方法检测的线性范围为 0.039-5 μg/mL,Y=0.7062X+0.1252,R2=0.9954,检测极限值为 0.021 μg/mL,进行该方法的重复性测定,无论是批次内重复性测定还是批次间重复性测定,其变异系数(CV)均小于10%,表明建立的方法重复性良好。

目的:本课题主要分析延安大学附属医院心脑血管病医院成立高级卒中中心并开通脑卒中绿色通道以来接受rt-PA静脉溶栓治疗的AIS患者的延误现状,主要探讨从症状出现到接受治疗这一过程中各主要环节发生延迟的影响因素,针对导致溶栓延迟发生的因素提出针对性的解决办法,提高我院AIS患者静脉溶栓率,改善卒中患者预后。方法:通过对2021年1月1日-2022年10月31日在延安大学附属医院心脑Biostatistics & Bioinformatics血管病医院接受rt-PA静脉溶栓治疗并在神经内科住院患者的临床资料进行分析。了解院内主要诊疗环节用时的达标率,分析我院开通卒中绿色通道后高级卒中中心的运行现状。针对性的收集AIS患者发病后主要时间节点,主要有(1)发病时间(2)到院时间(3)治疗时间(接诊时间、检查时间、签字时间、取药时间、溶栓时间),根据各主要环节(院前环节、院内环节、接诊环节、检查环节、签字环节、取药环节)是否发生延迟分为无延迟组和延迟组。单因素方差分析或卡方检验比较无延迟组与延迟组在基线资料上有无差异,在此基础上进行多因素二元logistic回归分析各主要诊疗环节发生延迟的独立影响因素;探索出本地区AIS患者rt-PA溶栓治疗延迟的影响因素,并提出改善建议,为优化诊疗流程、提高本地区溶栓率提供参考。结果:1.本研究中整体院内环节的达标率为83.74%,接诊、检查这两个环节的达标率分别为92.61%、86.70%,签字、取药这两个环节的达标率分别为71.43%、72.91%。2.入院NIHSS评分是AIS静脉溶栓患者院内延迟的独立保护因素(OR=0.233,CI:0.124-0.438,P<0.001),首发症状中的意识障碍是AIS静脉溶栓患者院内延迟的独立危险因素(OR=18.326,CI:2.020-166.254,P=0.010)。既往高血压病史是AIS静脉溶栓患者院内接诊延迟的独立危险因素(OR=14.867,CI:1.828-120.890,P=0.012)。既往高血压病史、首发症状中的意识障碍、既往少见的恶心呕吐、完善MRI检查是AIS静脉溶栓患者检查延迟的独立危险因素(OR=20.481,CI:2GNE-140生产商.255-186.053,P=0.007;OR=11.220,CI:2.131-59.061,P=0.004;OR=412.510,CI:3.352-50769.983,P=0.014;OR=9.5FUT-175供应商84,CI:2.490-36.898,P=0.001);急诊途径入院、入院NIHSS评分是AIS静脉溶栓患者检查延迟的独立保护因素(OR=0.193,CI:0.046-0.813,P=0.025;OR=0.677,CI:0.566-0.809,P<0.001)。工作日到达是AIS静脉溶栓患者签字延迟的保护因素(OR=0.447,CI:0.214-0.936,P=0.033);完善MRI检查是AIS静脉溶栓患者签字延迟的独立危险因素(OR=3.421,CI:1.397-8.380,P=0.007)。急诊途径入院是AIS静脉溶栓患者取药延迟的独立危险因素(OR=4.444,CI:1.650-11.965,P=0.003)。结论:1.本院的AIS患者进行rt-PA静脉溶栓治疗的主要诊疗环节用时均短于国家脑防委对于高级卒中中心各诊疗环节用时最低要求,溶栓效率高。2.本院的AIS患者进行rt-PA静脉溶栓治疗主要诊疗环节中的签字环节、取药环节用时达标率较整体院内诊疗环节用时达标率低,还存在较大提升空间。3.入院途径、是否工作日到达、入院NIHSS评分、是否完善MRI检查、首发症状为意识障碍、既往少见的恶心呕吐以及既往高血压病史的有无可以影响院内主要诊疗环节的用时。