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随着人口老龄化的加速到来,衰老相关的表型和疾病机理成为生命医学领域的研究热点和难点。衰老是一个极其复杂且多维的过程,由细胞衰老(cellular senescence)的不断累积造成多个组织和器官功能的衰退导致机体衰老。不同器官发生衰老的年龄不同,脑、皮肤等器官衰老时间较早,肝脏、膀胱等衰老较晚。在多种损伤性刺激下,细胞发生衰老时进入永久性细胞周期停滞,同时伴随着大分子改变及炎症相关因子的分泌,且与再生障碍密切相关。因此探究衰老早期表型和发生机制对老龄化过程中重大疾病发生发展的影响,对衰老与疾病预防和干预具有重要意义。肝脏作为哺乳动物体内最大且最关键的器官之一,主要行使代谢、解毒、合成和分泌等重要功能,并通过内分泌信号、脂质代谢等与其他器官相互作用。肝脏具有强大再生能力。与其他器官相比,在鼠龄22-24个月(约等于人65-70岁)以后肝脏才会出现包括体积减少、再生能力下降在内的明显的衰老表型。衰老的肝脏出现肝细胞多倍体增加、DNA损伤、活性氧(Reactive oxygen species,ROS)增加,同时衰老相关分泌表型(Senescence associated secretory phenotype,SASP)积累诱发Mercury bioaccumulation炎症。非酒精性脂肪肝等疾病发生进程中也伴随着病理性衰老。机体衰老早期肝脏发生的表型变化仍不明确,肝脏是否通过脂质代谢、蛋白合成和分泌在衰老早期加速其他器官衰老?这些因素引起肝脏早期衰老表型的机制又是什么?本课题在前期发现肝脏可通过代谢、分泌功能影响衰老早期表型的基础上,旨在通过原创探索性实验明确肝脏衰老早期的具体表型,并初步探究这些表型产生的具体分子机制。本研究首先通过评估衰老早期供体肝脏移植后受体再生能力和对其他器官的影响,其次通过脂质、蛋白组学明确衰老早期肝脏在脂质代谢、蛋白分泌中发生的变化,最后在细胞系中初步验证了神经酰胺代谢调控肝脏衰老的作用,得到的结果包括:一、肝脏早期衰老对损伤再生能力无显著影响,但导致大脑神经元数目减少和功能基因表达异常。为明确衰老早期肝脏的功能变化,本研究首先分离18个月的C57BL/6小鼠(约等于人56岁左右,定义为肝脏衰老早期组)和2-3个月的C57BL/6小鼠(约等于人18岁左右,成年对照组)肝脏消化成单细胞,将获得的相同数目的对照及衰老组小鼠原代肝细胞移植到URG~(?)背景的肝损伤免疫缺陷小鼠中(基因型为NOD.Cg-Tg(tetO-Alb-uPA)1Deng Rag2~(tm1Vst)I12~(rgtm1Vst)/Vst),受体小鼠持续喂食DOX(doxycycline,强力霉素)饮水诱发肝损伤。本研究对损伤肝脏重建进行评估,发现肝细胞移植后60天的肝功ALT、AST分泌水平、肝脏组织形态和增殖细胞的数目在衰老和对照组间没有差异,表明肝脏早期衰老对再生能力没有显著影响。随后,对移植后90天的容易发生衰老的小鼠的脑组织进行染色,发现神经元标志物NeuN阳性细胞数目显著下降,表明移植衰老早期肝细胞的小鼠神经元细胞数目减少。通过对大脑皮层海马组织进行转录组测序,移植衰老早期肝细胞的小鼠在离子转运、突触等通路下调,ECM相关成分发生改变,以上结果表明肝脏衰老早期肝脏再生能力没有显著变化,但通过代谢或分泌功能诱导易早衰器官如大脑的神经元数目和基因表达改变。二、肝脏衰老早期CerS2及其催化产物C24神经酰胺显著下调。为进一步明确肝脏衰老早期代谢、蛋白合成或分泌的表型变化,本研究收取衰老早期和对照C57/B6小鼠的肝脏分别进行非靶CH-223191向脂质代谢组学(n=10)和蛋白组学(n=6)质谱分析,从而明确肝脏早期衰老的脂质代谢和蛋白变化。结果显示样本聚类良好,在鉴定到的变化的33种脂质亚类中,衰老小鼠肝脏甘油三酯(Triglyceride,TG)显著升高,50种鞘脂类的中间代谢产物神经酰胺(Ceramide,Cer)分子在肝脏衰老早期显著降低。随后,本研究通过高效液相色谱法(HPLC)验证了不同酰基链长的神经酰胺的变化水平,发现早期衰老小鼠肝脏较短酰基链的C16、C22神经酰胺没有显著变化,较长酰基链的C24神经酰胺明显降低。神经酰胺是细胞膜的重要成分和第二信使,与疾病发生密切相关,此结果提示C24神经酰胺相关代谢通路可能在肝脏衰老早期发挥作用。神经酰胺是由神经酰胺合成酶(Ceramide synthase,CerS)代谢合成的。本研究共检测到308种上调和228种下调的差异表达蛋白,其中神经酰胺合成酶2(CerS2)和神经酰胺合成酶6(CerS6)显著变化,CerS2优先催化合成具有较长酰基链的C24的神经酰胺。运用Western Blot验证了衰老组肝脏中CerS2蛋白水平降低,CerS6蛋白水平升高,与C24神经酰胺水平的降低一致。在细胞病理衰老密切相关的非酒精性脂肪肝模型中,运用RT-PCR和Western Blot检测发现CerS2蛋白表达也减少,p53表达增加。三、CerS2调控肝脏早期衰老机制的初步探究。为进一步明确CerS2影响肝脏早期衰老的初步机制,本课题设计特异干扰Cers2表达的siRNA、构建CerS2慢病毒过表达载体,在小鼠肝细胞系AML12中干扰或过表达CerS2,并通过RT-PCR和Western Blot验证CerS2的敲低及过表达效率。在未处理细胞、H2O2和阿霉素诱导AML12的不同细胞衰老模型中,发现敲低Cers2后p16蛋白水平降低,过表达CerS2后p16蛋白水平升高。因此,CerS2通过调控p16途径参与肝脏细胞衰老调控。综上,本研究作为探索性研究,首先通过评估衰老早期供体肝脏移植后受体再生能力和对其他器AY-22989体外官的影响,发现肝脏细胞衰老对重建损伤肝脏能力无显著影响,通过代谢、蛋白合成或分泌等对易衰器官大脑神经元和细胞外基质产生影响。通过脂质组学、蛋白组学明确了衰老早期肝脏CerS2表达下降导致C24神经酰胺降低,在细胞系中初步发现了 CerS2通过p16调控肝脏衰老。本研究为肝脏衰老研究提供了新思路,为自然和病理性肝脏早期衰老的机制和治疗提供了新线索。

霉菌毒素是真菌在生长繁殖过程中产生的次级代谢产物,霉菌毒素污染严重威胁人类和动物的健康。长期以来,霉菌毒素中毒引起仔猪肠道、肝脏和肾脏等功能器官受损,造成仔猪发育迟缓、腹泻甚至死亡,给我国生猪产业造成巨大经济损失。然而,目前关于霉菌毒素对仔猪肝肠毒性过程中潜在的调控靶点和分子机制研究仍不清楚。近年来,核受体作为调控多种生物过程的重要转录因子,在畜禽疾病的诊疗中受到广泛关注,具有抗性育种靶标研发和应用的潜力。因此,本研究从核受体转录调控角度出发探寻参与霉菌毒素诱导仔猪肝肠损伤的内源性作用途径,并筛选抗霉菌毒素的潜在靶点,进而为提升仔猪对霉菌毒素抗性的研究提供重要科学依据和理论基础。本研究主要研究霉菌毒素暴露仔猪的生长性能和病理损伤途径,结合转录组测序(RNA-sequencing,RNA-seq)分析和靶向通路的功能验证,发现铁死亡可介导霉菌毒素诱导仔猪肝肠损伤;通过胆固醇含量、铁死亡关键生物酶活力检测和染色质免疫共沉淀(Chromatin immunoprecipitation,ChIP)测序,分析筛选参与调控铁死亡的关键通路;然后,利用RNA-seq和小分子靶向药功能试验筛选出调控铁死亡的核心核受体;此外,利用实时荧光定量PCR(Quantitative real-time PCR,qRT-PCR)、蛋白免疫印迹(Western blot,WB)、双荧光素酶报告基因检测,结合转座酶可及性染色质高通量测序(Assay for transpoDibutyryl-cAMP溶解度sase accessible chromatin with high throughput sequencing,ATAC-seq),筛选出核心核受体调控的铁死亡通路特异性靶基因,并探究其对靶基因调控的分子机制;最后,通过添加海藻提取物链甾醇(Desmosterol,DES),从细胞和个体层面探究DES添加对霉菌毒素诱导仔猪肝肠损伤的缓解作用与机制。主要研究结果如下:1.霉菌毒素诱导铁死亡造成仔猪肝肠损伤为了探究仔猪抵抗霉菌毒素的内源性作用途径,本研究对霉菌毒素暴露仔猪的生长性能、血清生化指标以及肝肠病理损伤进行测定,发现霉菌毒素能够显著降低仔猪体DNA Damage/DNA Repair抑制剂重和采食量,并导致肝脏谷丙转氨酶(Alanine transaminase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartate amino transferase,AST)和碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)含量升高,肝细胞空泡化增多以及肠道绒毛萎缩破损,成功构建了霉菌毒素暴露仔猪肝肠损伤模型;通过小鼠饲喂试验发现,霉菌毒素同样能够降低小鼠体重和采食量,诱导肝脏、肾脏和脾脏脏器指数改变,增加炎性细胞分泌水平,并提高肝脏和肾脏损伤指标ALT、AST、ALP、尿酸(Uric acid,UA)等的含量,加剧肝脏和肠道组织病理损伤;对霉菌毒素暴露的肝肠细胞进行RNA-seq测序及差异基因的GO(Gene Ontology)功能注释和基因富集分析(Gene set enrichment analysis,GSEA),筛选到铁死亡通路在霉菌毒素暴露后被显著富集,其中,铁死亡激活基因表达量显著升高,而铁死亡抗性基因表达量显著降低,铁死亡通路关键基因的qRT-PCR和Western blot检测进一步验证了上述结果;利用铁死亡通路抑制剂对呕吐毒素(Deoxynivalenol,DON)诱导肠道细胞损伤开展挽救试验,发现铁死亡抑制剂干预可缓解DON诱导的细胞损伤;功能试验验证结果表明,铁死亡抑制剂干预可有效减少DON诱导的脂质过氧化物丙二醛(Malondialdehyde,MDA)和活性氧(Reactive oxygen species,ROS)蓄积,并恢复还原型谷胱甘肽(Reduced glutathione,GSH)含量,抑制氧化型谷胱甘肽(Oxidized glutathione,GSSG)含量。由此表明,铁死亡可介导霉菌毒素诱导的仔猪肝肠损伤。2.甲羟戊酸(MVA)途径参与核受体RORγ对铁死亡的调节为了探究参与调控铁死亡的关键途径,对霉菌毒素暴露猪空肠上皮细胞(Intestinal porcine epithelial cell line,IPEC-J2)进行 RNA-seq 分析,发现差异表达基因显著富集在胆固醇代谢通路;通过qRT-PCR和Western blot进一步验证发现,甲羟戊酸途径(Mevalonatepathway,MVA)关键基因和胆固醇通路主调节因子SREBP2在霉菌毒素暴露后表达显著下调;对霉菌毒素诱导的仔猪肝脏中MVA-铁死亡通路关键指标进行检测,结果显示,霉菌毒素暴露显著减少仔猪肝脏胆固醇和胆汁酸合成,降低MVA代谢产物角鲨烯的含量,并导致调控铁死亡的关键生物酶谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4,GPX4)、谷胱甘肽合成酶(Glutathione Synthetase,GSS)和角鲨烯合成酶(Squalene synthase,SQS)酶活性受到显著抑制。前期研究发现,核受体RORγ能够直接调控MVA途径基因并阻断SREBP2介导的胆固醇负反馈。本研究利用ChIP-seq探究霉菌毒素对RORγ与MVA途径基因结合能力的影响,结果显示,霉菌毒素能够降低RORγ与MVA途径基因调控区的结合能力;ChIP-qPCR进一步分析显示,霉菌毒素暴露减少组蛋白H3K27ac、H3K4me1和H3K4me2以及辅助因子P300和SRC-3在MVA途径中HMGCS1基因增强子区域的富集程度。由此表明,MVA途径参与RORγ介导霉菌毒素诱导的仔猪肝脏铁死亡过程。3.RORγ介导霉菌毒素诱导仔猪肝肠细胞铁死亡为了筛选调控仔猪肝肠细胞铁死亡的关键靶点,本研究利用RNA-seq对核受体成员表达进行比较分析,结果发现,霉菌毒素暴露后核受体RORγ和REV-ERBα表达差异最显著;利用靶向RORγ的小分子激活剂(SR0987和DES)以及靶向REV-ERBα的小分子抑制剂(SR8278)对霉菌毒素诱导的猪肠道细胞损伤开展挽救试验,结果显示,DES对霉菌毒素诱导的细胞毒性缓解作用最显著;qRT-PCR和Western blot检测发现不同霉菌毒素暴露均能下调RORγ的表达;在此基础上,本研究利用亚硫酸氢盐测序PCR(Bisulfite sequencing PCR,BSP)探究影响RORγ表达的表观遗传修饰方式,结果显示,霉菌毒素引起猪肠道细胞中RORcounty genetics clinicγ启动子区DNA甲基化水平升高,并且mC-4位点甲基化与其mRNA表达呈显著负相关关系,ChIP-seq分析进一步发现霉菌毒素诱导仔猪肝脏中RORγ在全基因组的富集程度降低。由此表明,RORγ是霉菌毒素诱导仔猪肝肠细胞铁死亡的关键靶点。4.RORγ调控铁死亡通路基因SLC7A11缓解霉菌毒素诱导的猪肠道细胞损伤为了探究核受体RORγ调控铁死亡通路的潜在作用机制,本研究构建RORγ过表达细胞系,通过台盼蓝染色、透射电镜观察和铁死亡表型鉴定,发现RORγ过表达能缓解霉菌毒素诱导的猪肠道细胞存活率降低,恢复受损的线粒体结构,同时降低细胞中总铁和亚铁水平,减少MDA和ROS蓄积,增加GSH合成;利用qRT-PCR、Westernblot检测和ATAC-seq分析,发现霉菌毒素诱导铁死亡通路关键基因SLC7A11的mRNA和蛋白表达水平下调,启动子染色质开放程度降低;双荧光素酶报告基因检测发现RORγ过表达能增强SLC7A11的启动子活性,然而结合位点突变后导致RORγ对SLC7A11的转录调节能力消失;在RORγ过表达细胞系中转染si-SLC7A11后检测铁死亡表型指标,结果显示,沉默SLC7A11导致霉菌毒素暴露细胞中总铁和亚铁含量升高,MDA和ROS水平增加,GSH含量减少,线粒体超微结构损伤;通过ChIP-qPCR检测,发现霉菌毒素暴露导致辅助因子P300和组蛋白(H3K27ac、H3K4me1和H3K4me2)在SLC7A11启动子区富集减少。由此表明,RORγ通过调控SLC7A11基因缓解霉菌毒素诱导的猪肠道细胞铁死亡。5.链甾醇激活RORγ缓解霉菌毒素的毒性本研究利用乙酸乙酯萃取和HPLC-MS分析,从海藻中成功提取靶向RORγ的小分子激活剂DES;在猪肠道细胞中添加DES,通过RNA-seq筛选差异表达基因并进行功能富集分析,发现胆固醇稳态、氧化磷酸化、活性氧和炎症反应通路被显著富集;利用酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和ROS检测,发现DES能引起细胞因子分泌增多和ROS水平降低;通过Calcein/PI荧光染色和Caspase3/7细胞活性检测,发现DES可缓解霉菌毒素诱导的细胞凋亡和细胞活力下降;利用流式细胞术检测发现,DES可缓解霉菌毒素诱导的ROS水平升高和线粒体膜电位降低;进一步通过ELISA分析和抗氧化应激指标检测,结果显示,DES能够减少霉菌毒素诱导的细胞因子分泌,并能恢复抗氧化酶活力;最后,在仔猪日粮中添加DES,并进行腹泻率和肝肠损伤指标测定,发现DES能显著降低霉菌毒素诱导的仔猪腹泻,并能缓解仔猪肝脏损伤和维持肠道屏障完整性。

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)是一种在中老年患者中发病率较高的心血管疾病,而心肾阳虚型慢性心衰(chronic heart failure with heart-kidney yang deficiency,CHF-HKYd)是由于肾阳不足所致的一种CHF常见证型,心室重构是慢性心衰的病理机制,心室重构的病理基础是心肌纤维化(Myocardial Fibrosis,MF)。二参真武汤(Er Shen Zhen Wu Decoction,ESZWD)是安中医一附院新安医学传人程晓昱主任根据多年临床经验,基于古代经典名方真武汤一方,另添加了红参和丹参两味药材组成,在临床上对CHF-HKYd疗效显著,经过前期研究基础,ESZWD的药效物质基础已经明晰,但是作用机制还不清楚,本文基于前期研究基础,探究ESZWD对Chost-microbiome interactionsHF-HKYd药理作用机制。目的:(1)探究二参真武汤对CHF-HKYd心肌纤维化的药物疗效;(2)基于TGF-β1/Smads和PI3K/AKT/mTOR通路探究二参真武汤对心肌纤维化细胞模型的作用;(3)基于TGF-β1/Smads和PI3K/AKT/mTOR通路探究二参真武汤对心肾阳虚型CHF大鼠心肌纤维化的治疗作用。方法:在动物方面,将大鼠平均分为六组,正常组、模型组、二参真武汤低、中、高剂量(3.96、7.92、15.84 g/kg)组和阳性药贝那普利组(0.5 mg/kg),通过双侧甲状腺切除联合阿霉素(0.02%阿霉素1 m L/100g腹腔注射,每周2次)注射,建立CHF-HKYd大鼠模型,检测大鼠心功能,眼眦取血,检测氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-pro BNP)、三点甲状腺氨酸(Triiodothyronine,T3)、甲状腺素(Thyroxine,T4)水平验证模型成功后,灌胃ESZWD四周后取心脏组织做HE染色、Masson染色、免疫组化标记α-SMA检测纤维化程度,Western blot法检测心脏组织collagen I、collagen III、α-SMA的蛋白水平和m RNA含量;在细胞方面,使用乳鼠提取原代心肌成纤维细PD-0332991浓度胞,台盼蓝染色检测细胞活性,免疫荧光检测波形蛋白验证细胞纯度,符合要求后使用2到3代细胞进行后续实验,使用含有不同浓度的Ang II(0.1μmol/L、1μmol/L、10μmol/L)培养基刺激细胞,CCK-8确定血管紧张素II(Ang II)刺激原代心肌成纤维细胞的时间与浓度,建立纤维化细胞模型,取30只大鼠平均分为三组分别灌胃生理盐水,ESZWD(15.84 g/kg)和贝那普利(0.5 mg/kg),每天一次连续7天,末次灌胃1小时后取血制备血清,细胞分为四组,正常组、模型组(1μmol/L Ang II刺激24h)、ESZWD组和贝那普利组,检测细胞内collagen I、collagen III、α-SMA的蛋白水平和m RNA含量;最后取大鼠心脏组织和原代心肌成纤维细胞检测TGF-β1/Smads和PI3K/AKT/mTOR通路相关蛋白水平和m RNA含量,免疫荧光检测大鼠心肌组织和原代心肌成纤维细胞中的TGF-β1和PI3K的表达。结果:(1)ESZWD可显著抑制心肾阳虚型慢性心衰大鼠心功能下降。(2)ESZWD能有效减轻CHF-HKYd大鼠的心脏损伤。(3)ESZWD能有效减轻CHF-HKYd大鼠心肌纤维化。(4)ESZWD含药血清改善An点击此处g II诱导的细胞纤维化。(5)ESZWD可以抑制TGF-β1/Smads和PI3K/AKT/mTOR信号通路减轻MF而改善CHF-HKYd。结论:ESZWD可以调控TGF-β1/Smads和PI3K/AKT/mTOR信号通路减少胶原的产生,提高细胞自噬,减轻心肌纤维化,抑制心室重构,最终改善了心肾阳虚型慢性心衰。

目的 探讨槲皮素对高渗透压诱导的人角膜上皮细胞HCE-2损伤的影响及其作用机制。方法 将HCE-2细胞随机分为对照组(正常渗透压)、模型组(高渗透压)、低剂量实验组(高渗透压+31.25μg·mL~(-CL 318952采购1)槲皮素)、中剂量实验组(高渗透压+62.50μg·mL~(-1)槲皮素)、高剂量实验组(高渗透压+125.00μg·mL~(-1)槲皮素)、Erastin组(高渗透压+125.00μg·mL~(-1)槲皮素+30.00μmol·L~(-1)铁死亡诱导剂Erastin)。用细胞计数试剂盒-8检测细胞存活率，用C11-BODIPY 581/591探针染色检测活性氧(ROS)水平，用试剂盒法测定细胞谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)水平，用实时荧光定量聚合酶链反应实验和蛋白质印迹法检测谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、二氢乳酸脱氢酶(DHODH)、铁死亡抑制蛋白1(FSP1)表达水平。结果 对照组、模型组、高剂量实验组、Erastin组细胞存活率分别为(100.00±3.97)%、(50.05±5.83)%、(86.35±7.High-risk medications35)%和(58.32±4.66)%,ROS水平分别为1.00±0.09、2.45±0.16、1.19±0.05和2.09±0.30,GPX4蛋白水平分别为1.09±0.11、0.34±0.03、0.91±0.12和0.30±0.04,FSP1蛋白水平分别为0.92±0.06、0.25±0.03、0.89±0.07和0.39±0.07,DHODH蛋白水平分别为0.89±0.11、0.31±0.04、0.86±0.11和0.41±0.04。对照组上述指标与模型组比较，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);高剂量实验组上述指标与模型组比较，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);Erastin组上述指标与高剂量实验组比较，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论 槲皮素可selleck Compound 3通过抑制铁死亡途径改善高渗透压诱导的HCE-2细胞损伤。

目的https://www.selleck.cn/products/plx5622.html:探究浅表性膀胱癌术后吡柔比星（THP）膀胱灌注病人负性情绪与生存质量现状及相关性。方法:选取2021年8月—12月山西省太原市某三级甲等医院膀胱灌注门诊107例病人，采用焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）、癌症病人生存质量核心量表（EORTC QLQ-CⅤ3.0）对病人进行负性情绪与生存质量进行评估，分析负性情绪与生存质量相关性。结果:107例病人的SAS总分为（62.38±7.93）分，为中等焦虑水平；SDS总分为（58.14±8.01）分，为轻度抑郁水平；病人焦虑与抑郁评分高于我国常模（P<0.05）。生存质量的疼痛评分为（73.99±20.90）分，总体健康状况为（40.26±27.77）分。焦虑和整体负性情绪与疲乏、疼痛和睡眠障碍呈正相关（P<0.05），与躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能和总体健康状况呈负相关（P<0.05）；抑郁与疲乏、睡眠障碍呈正相关（P<0.05），与角色功能、情绪功能、社会功能E7080作用和总体健康状况呈负相关（P<0.05）。结论:浅表性膀胱癌术后吡柔比星膀胱灌注病人普遍存在焦虑、抑郁的负性情绪，病人生存质量不佳，疼痛症状突出，且负性情绪与生活biogenic amine质量相关，研究者应及早对病人心理和疼痛症状进行干预，改善病人负性情绪和提高其生存质量。

目的 探究动态心电图检查阵发性心房颤动（paroxysmal atrial fibrillation, PAF）患者特征及心率变异性（heart rate variablity,HRV）。方法 选取2022年6月—2023年6月潮州市人民医院接受检查的120例PAF患者纳入观察组，另择同期检查的100例无房颤患者纳入对照组。两组患者均进行24 h动态心电图检查，比较PAF患者发作前、发作后1 h的总心搏数和平均心率，比较两组患者心率变异性时域指标。结果 PAF患者发作后1 h的总心搏数和平均心率较发作前1 h显著升diABZI STING agonist体内高，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组患者全部窦性心搏RR间期标准差，RR间期平均值标准差，相邻RR间期差值的均方根，相邻NN之差>50ms的个数占总窦性心搏个数的百分ZD1839作用比指标的水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组患者低电压（low frequency, LF）(1 261.69±1 349.69 ms2/H2)、高电压（high frequency, HF）(3 372.88±3 845.02 ms2/H2)、LF/HF(6.58±2.72)指标的水平显著高于对照组，marine sponge symbiotic fungus差异有统计学意义（t=7.820、5.535、10.371,P<0.05）。结论 动态心电图检查能有效显示PAF患者特征，PAF患者发作后1 h的总心搏数和平均心率较发作前1 h显著升高，PAF患者心率变异性较高，且并发自主神经功能紊乱。

非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)属于淋巴瘤的一种,约90%的NHL起源于成熟B淋巴细胞,其具有多样的表现形式,NHL在2022年是全球发病率和死亡率都排名前10的癌症之一。弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma,DLBCL)是最常见的NHL类型,约占新发NHL病例数的30%～40medication-related hospitalisation%。然而,在使用目前一线方案治疗期间,药物产生的副作用和长期并发症(白细胞减少、血小板减少和肝肾功能损伤等)会增加,这其中30%～40%的患者在治疗过程中容易复发,有少数患者则对该方案没有反应。因此,开发可有效治疗患者并改善患者预后的新药物或者治疗方案对于患者是十分重要的。他汀类药物被广泛用于心血管疾病的治疗,能有效地降低相关疾病的风险。多项研究结果说明,辛伐他汀可通过多种作用途径抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡,然而,辛伐他汀对DLBCL细胞是否有上述类似的调节作用及其具体机制目前仍未具体阐明。本研究的目的是探究辛伐他汀是否存在抗DLBCL的作用及其机制。在本研究中,我们通过细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8,CCK-8)检测了辛伐他汀对SU-DHL-4和SU-DHL-6细胞增殖的影响,结果表明DLBCL细胞的增殖能被该药物明显抑制。为研究辛伐他汀对细胞凋亡的影响,我们通过流式细胞仪检测了经辛伐他汀处理后细胞凋亡率的变化,结果显示辛伐他汀能够显著诱导DLBCL细胞凋亡。我们进一步通过western blot证实了经药物处理后SU-DHL-4细胞中抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-2水平显著降低,而Cleaved Caspase-3、Cleaved Caspase-9和Bax这些促凋亡蛋白的表达水平显著增加。我们又通过Transwell小室研究了辛伐他汀对DLBCL细胞的迁移能力的影响,结果表明辛伐他汀可抑制DLBCL细胞的迁移。我们用western blot检测了经辛伐他汀处理后DLBCL细胞中上皮间质转化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)相关蛋白表达水平的变化,结果显示Ecadherin表达增加而Slug和Vimentin的表达减少,说明辛伐他汀能够抑制SU-DHL-4细胞的EMT过程。癌症干细胞(Cancer Stem Cells,CSCs)具有自我更新和成瘤等特性,这些特性可能导致肿瘤的发生,复发以及对治疗的耐受。我们通过肿瘤干细胞成球实验评估了辛伐他汀对CSCs干性的影响,结果显示辛伐他汀可以对DLBCL细胞中CSCs的干性产生影响。我们进一步构建了SU-DHL-4的裸鼠异种移植模型来探究辛伐他汀是否能够影响DLBCL细胞在体内的生长,实验结果显示辛伐他汀处理组的肿瘤平均体积小于空白溶剂对照组,虽然经统计分析发现药物处理组与空白溶剂组之间的差异不具有统计学意义。我们对肿瘤组织切片使用TUNEL试剂盒进行检测发现辛伐他汀可在动物体内使凋亡的肿瘤细胞数目显著增加,并通过免疫组化实验发现辛伐他汀也存在使肿瘤细胞的增殖标记Ki-67表达下降的效果。最后我们通过CCK-8检测了辛伐他汀与利selleck NMR妥昔单抗联合运用对DLBCL细胞增殖的影响,检测结果表明辛伐他汀与利妥昔单抗联合运用与单用利妥昔单抗相比,增强了利妥昔单抗对抗DLBCL的作用。为初步探究辛伐他汀与利妥昔单抗联合运用是否对细胞的EMT过程产生影响,我们通过western blot检测了经药物处理后DLBCL细胞中EMT相关蛋白表达水平的变化,结果显示E-cadherin表达增加而Slug的表达减少,结果说明辛伐他汀与利妥昔单抗协同调节DLBCL细胞EMT相关蛋白的表达,进而抑制细胞的EMT过程。综上所述,selleck抑制剂以上实验结果表明辛伐他汀对DLBCL细胞的抗肿瘤作用是通过抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡,影响细胞迁移和EMT过程以及减弱细胞干性来实现的,以及与利妥昔单抗联合运用可以增强其抗DLBCL的作用。我们的研究结果揭示了辛伐他汀可能成为治疗DLBCL的一种新选择。

目的 概述铁死亡及其相关微小RNA在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）发生发展中的作用机制，为临床HCC患者的肿瘤标志物筛查和相关治疗靶点提供新的思路和方向。方法 查阅并总结近年来国内外有关铁死亡及其相关的微小RNA在HCC发生发展及预后中的基础和临床应用研究的相关文献，就微小RNA调控铁死亡在HCC中的研究进展进行总结。结果 微小RNA是一类非编码小分子RNA，能够调控基因在Childhood infections转录后及翻译水平的表达，在HCC的诊断与治疗方面具有良好的应用前景。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化反应引起的细胞死亡形式，在HCC发生中起着至关重要的作用。与铁死亡相关的一系列微小RNA可能作为HCC生长调节剂来调控癌细胞的生长，或者逆转癌细胞的耐药性，从而促进或抑制HCC的发生和进展。结论 微小RNA可通过铁死亡途径调控HCC的发生发展，可能成为HCC患者的肿瘤标志物以帮助其早期诊断，也可能作为相关治PF-02341066使用方法疗靶点为HCC患者SAG半抑制浓度提供一个新的治疗选择。

目的：探讨抑制细胞分裂周期蛋白7(cell division cycle 7,CDC7)的药物XL413对结直肠癌细胞的影响及其作用机制。方法：在多个结直肠癌细胞系中分别加入生理盐水和不同浓度的XL413处理72 h，用细胞活力检测试剂盒（cell counting Kit-8,CCK-8）检测细胞在450 DS-3201 IC50nm处的吸光度值并计算细胞存活率和XL413的半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration,IC_(50)）值；Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡；克隆形成实验检测细胞的再生能力；RNA-seq检测XL413对细胞转录组的影响；qRT-PCR法检测凋亡相关基因的mRNA表达量；Western blot检测DNA解旋微小染色体维持蛋白（minichromosome maintenance protein,MCM）复合体成员MCM2的磷酸化以及凋亡相Medication reconciliation关蛋白的表达水平。结果：与对照组相比，XL413处理组结直肠癌细胞的增殖、迁移、集落形成能力均下降（P=0.001 5）；细胞早期和晚期凋亡比例增高（P=0.000 6）；在基因转录表达水平上，XL413处理组的细胞凋亡标志B细胞淋巴瘤基因（B-cell lymphoma-2,BCL2）/BCL2相关X基因（BCL2 associated X,BAX）的比值下降（P=0更多.008 7）；在蛋白水平上，XL413抑制DNA解旋相关蛋白MCM2的磷酸化，从而抑制细胞DNA复制，同时促进凋亡相关蛋白的表达增高。结论：XL413可以通过降低DNA解旋相关蛋白MCM2的磷酸化阻碍DNA的复制，诱导结直肠癌细胞凋亡。该研究为XL413未来用于结直肠癌治疗提供了一定的理论依据。

目的:探究放疗前预后营养指数对鼻咽癌病人放疗期口腔黏膜炎发生风险的预测价值。方法:选择我院2020年7月—2022年6月收治的鼻咽癌放疗病人108例为研究对象，采用自制一般资料问卷收集病人临床资料，统计放疗前预后营养指数、放疗期出现口腔黏膜炎的病人例数并实施分级，经单因素、多因素Logistic回归分析筛选鼻咽癌病人放疗期口腔黏膜炎发生的危险因素，绘制受试者工作特征曲线，分析放疗前预后营养指数对鼻咽癌病人放疗期口腔黏膜炎发生风险的预测效能。结果:放疗期出现口腔黏膜炎病人63例，其中1级、2级34例，3级、4级29例。Logistic回归分析结果显示，鼻咽癌病人放疗期口腔Quality in pathology laboratories黏膜炎的危险因素为吸烟史、同步化疗、口腔卫生状况较差、selleckchem IACS-10759口腔pH值≤7、未使用口腔黏膜保护剂、放疗前预后营养指数<45(P<0.05)。受试者工作特征曲线显示，受试者工作特征曲线下面积为0.751,95%置信区间为0.647～0.855,约登指数最大值为0.684。放疗前预后营养指数最佳截断值为48.64,灵敏度、特异度分别为0.827selleck抑制剂,0.857。结论:鼻咽癌病人放疗期口腔黏膜炎发生风险较大，且其危险因素复杂，放疗前预后营养指数对鼻咽癌病人放疗期口腔黏膜炎发生风险有重要的预测价值。