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钙钛矿量子点因其优异的光电性质,广泛应用于光电领域,特别是在太阳能电池以及发光二极管领域。钙钛矿LBH589说明书量子点常用的长链配体阻碍了光电器件中的电子耦合和电荷输运,因此钙钛矿量子点表面配体调控对于提高器件性能至关重要。本文报道了一种简便可行的芳香族羧酸配体交换策略,potential bioaccessibility利用苯甲酸交换CsPbBr_3量子点表面过多的长链配体。与绝缘的油酸/油胺配体相比,苯甲酸的长度要短得多。此外,苯甲酸具有π共轭苯环。这两者都使得它有利于量子点之间的电荷转移。实验证明,苯甲酸PLX5622化学结构后处理可以有效地交换长链配体,改善CsPbBr_3量子点的光学性质,大大改善了量子点薄膜的电荷输运,有效抑制了缺陷导致的非辐射复合。得到了具有光电转换-电光转换双功能的光电器件,将CsPbBr_3量子点太阳能电池效率提高至5.46%;作为绿色发光二极管,其电致发光最大亮度为584 cd/m~2。研究结果为实现了基于钙钛矿量子点的高性能多功能光电器件提供了有效的途径。

目的既往研究认为C肽无生物学活性,然而近期研究显示C肽对糖尿病并发症及骨代谢有一定影响。因此本研究对2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者C肽水平与骨密度(Bone mineral density,BMD)、骨折风险之间的关系进行探究,进而揭示C肽对糖尿病性骨质疏松及骨折风险的临床预测价值。方法纳入兰州大学第一医院T2DM患者540例,按空腹C肽(Fasting C-peptide,FCP)水平三分位间距分为三组:FCP≤1.14ng/ml组,1.141.73ng/ml组。收集临床资料,包括:性别、年龄、T2DM病程、T2DM并发症、吸烟史、饮酒史、用药情况、父母髋部骨折史和既往病史、体重指数(Body mass index,BMI)。应用电化学发光免疫分析法测定甲状旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)、25羟维生素D[25 hydroxy vitamin D,25(OH)D]、Ⅰ型原胶原N-端前肽(Procollagen typeⅠN-propeptide,PⅠNP)和Ⅰ型胶原C-末端肽β特殊序列(βisomer of C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen,β-CTX),应用化学发光法测定空腹胰岛素(Fasting insulin,FIns)和FCP,应用高压液相色谱法测定糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobin,Hb A1c)。应用葡萄糖氧化酶法测定空腹血浆葡萄糖(Fasting plasma glucose,FPG),应用肌氨酸氧化酶法测定肌酐(Creatinine,Cr),应用CHOD-PAP法测定总胆固醇(Total cholesterol,TC),应用GPO-PAP法测定甘油三酯(Triglyceride,TG),应用直接法测定高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoproteselleck激酶抑制剂in cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C),应用偶氮砷Ⅲ法测定钙(Calcium,Ca),应用磷钼酸盐法测定磷(Phosphorus,P),应用NPP底物-AMP缓冲液法测定碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)。采用双能X线BMD仪测量BMD,使用改良的骨折风险评估工具(Fracture Risk Assessment Tool,FRAX)评估未来10年主要部位骨质疏松性骨折风险(Major osteoporotic fracture,MOF)及髋部骨折风险(Hip fracture,HF)。应用SPSS 26.0进行统计分析。结果1.基线资料显示,与1.141.73ng/ml两组T2DM患者相比,FCP≤1.14ng/ml组T2DM患者的病程更长,Hb A1c更高,FIns更低,BMI更小,降糖药物胰岛素及其类似物使用率更高,血Ca水平更低,糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy,DR)发病率更高,全身(Whole body,WB)BMD、腰椎(Lumbar spine,LS)BMD更低,HF以及既往脆性骨折发病率更高(P<0.05)。性别、年龄、吸烟史、饮酒史、FPG、Cr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)、糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)、糖尿病周围血管病(Diabetic peripheral angiopathy,DPA)、P、ALP、25(OH)D、PTH、β-CTX、PⅠNP、股骨颈(Femoral neck,FN)BMD、MOF、降糖药物使用率(胰岛素促泌剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose co-transporter 2,SGLT2)抑制剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(Dipeptidyl peptidase 4,DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)受体激动剂)三组间比较差异无统计学selleck Bafilomycin A1意义(P>0.05)。2.Spearman相关分析显示,总人群中,FCP与脆性骨折发Applied computing in medical science病率呈负相关(P<0.05),与WB BMD、LS BMD、FN BMD、MOF及HF均无相关性(P>0.05)。但是FCP水平三分位分层研究发现,FCP≤1.14ng/ml组,FCP与WB BMD、LS BMD、FN BMD呈正相关,与骨折风险、脆性骨折发病率呈负相关(P<0.05);然而在1.141.73ng/ml组,FCP与BMD、骨折风险以及脆性骨折发病率均无相关性(P>0.05)。3.按FCP水平三分位分层回归分析显示,FCP≤1.14ng/ml的T2DM患者,随着FCP水平升高,WB BMD、LS BMD、FN BMD升高,骨折风险、既往脆性骨折发病率降低(P<0.05);1.141.73ng/ml的T2DM患者,FCP水平与WB BMD、LS BMD、FN BMD、骨折风险和脆性骨折发病率均无相关性(P>0.05)。进一步校正模型回归分析显示,FCP≤1.14ng/ml的T2DM患者,FCP水平与WB BMD、LS BMD、FN BMD呈正相关(P<0.05),与骨折风险、脆性骨折发病率呈负相关,FCP是BMD、骨折风险和脆性骨折的独立影响因素(P<0.05);1.141.73ng/ml两组T2DM患者,FCP水平与BMD、骨折风险和脆性骨折发病率均无相关性(P>0.05)。4.按病程分层模型回归分析显示,T2DM病程≥10年的患者,随着FCP水平升高,骨折风险、既往脆性骨折发病率降低,FCP水平与WB BMD呈正相关(P<0.05);T2DM病程<10年的患者,FCP水平与WB BMD、LS BMD、FN BMD、骨折风险和脆性骨折发病率均无相关性(P>0.05)。结论1.FCP水平三分位分组后临床基线资料显示,FCP水平不同的三组WB BMD、LS BMD、HF、脆性骨折发病率有显著差异。2.T2DM患者BMD与FCP水平无明显相关性,FCP水平分层后,FCP≤1.14ng/ml组T2DM患者,FCP水平与BMD呈正相关,而另外两组T2DM患者FCP水平与BMD无相关性。骨折风险预测与FCP的相关性与上述一致。3.T2DM患者FCP水平与脆性骨折发病率呈负相关,FCP水平分层后,FCP≤1.14 ng/ml组T2DM患者FCP水平与脆性骨折发病率仍呈负相关,但是另外两组T2DM患者FCP水平与脆性骨折发病率无相关性。4.按病程进行亚组分析,T2DM病程≥10年的患者,FCP与WB BMD呈正相关,与骨折风险、脆性骨折发病率呈负相关。病程<10年的T2DM患者中,FCP与BMD、骨折风险及脆性骨折发病率无明显相关性。5.回归分析显示FCP≤1.14 ng/ml组T2DM患者,FCP是BMD、骨折风险和脆性骨折的独立影响因素。结果提示FCP水平对部分T2DM患者骨质疏松的发生有一定的预测价值。

Objective: To elucidate if Emodin is participated in adipose tissue inflammation and its underlying mechanisms. Mmedia and violenceethods: 3T3-L1 adipocytes and RAW264.7 macrophages were co-cultured to mimic adipose tissue inflammation microenvironment in obesity in vitro. Real-time PCR and enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA) were applied to examine the levels of IL-1β, IL-6, TNFα and Adiponectin in co-cultured cells and supernatants. Real-time PCR and western blot were performed to detect the expression of M1/M2 marker genes in CD11b microbeads isolated macrophages. Western blot was applied to detect JAK1 and STAT购买Dibutyryl-cAMP6 expression. Transwell migration assay was applied to determine the capacity of macrophage migration. STAT6 specific inhibitor AS1517499 was applied to elucidate the molecular mechanisms by which Emodin affects adipose tissue inflammation. Results: Emodin remarkably inhibited IL-1β, IL-6 and TNFα levels, whereas enhanced Adiponectin level in co-cultured cells and supernatants. Emodin apparently suppressed the expression of M1 marker gene(iNOS), whereas elevated the expression of M2 marker genes(IL-10 and Arg1) in isolated macrophages. Emodin greatly enhanced phosphorylated JAK1 and STAT6 levels. AS1517499 significantly abrogated the inhibitory effect of Emodin on the expression of inflammatory factors. Emodin remarkably repressed macrophage migration induced by adipocyte-conditioned medium. Conclusion: Emodin may decrease adipose tissue inflammation through promoting M2 macrophage polarization via JAK1/STAT6 signaling pathwawww.selleck.cn/products/Nolvadexy.

研究背景骨髓增生异常综合征(MDS)是一类克隆性髓系造血系统肿瘤,以细胞分化异常、形态异常和血细胞减少为特点,具有不同程度向急性髓系白血病(AML)转化的倾向。目前,异基因造血干细胞移植此网站(allo-HSCT)是治疗MDS患者的有效方法,但对于高危MDS患者,原发病复发成为移植后死亡的首要原因。研究显示,异基因移植后高危MDS患者复发率达20-40%,复发患者远期生存率不足20%。良好的免疫重建是移植成功的关键,自然杀伤细胞(NK)作为移植后最早重建的免疫亚群,在去T细胞移植后早期发挥着关键的移植物抗白血病(GVL)作用。然而,因为国内外各中心预处理方案、纳入病种等方面的差异,非体外去T移植后早期NK重建对移植预后的影响尚不清楚,影响早期NK重建的因素也没有得到确切描述。研究方法本研究回顾性分析了 2012年6月至2021年5月在中国医学科学院血液病医院干细胞移植中心接受首次移植的329例高危MDS(IPSS-R评分高危/极高危)和MDS-AML患者的临床信息。根据移植后早期(+30d)外周血NK细胞绝对计数(NK30)对患者进行分组。本研究的主要终点事件是移植后死亡及血液学复发。通过惩罚样条函数曲线描绘NK30与主要终点事件(移植后血液学复发)的相关性。借助于惩罚样条函数曲线形状、中位数、受试者工作特征曲线(ROC)及最大选择秩统计量法确定NK30主要终点事件风险预测的最佳临界值(cutoff value)。借助基于最小绝对值收敛及选择算子(LASSO)的多因素Cox回归模型筛选主要终点事件的独立预测因素。此外,我们进一步分析了影响早期NK数量重建的相关因素。研究结果惩罚样条函数曲线和ROC曲线显示NK30与3年全因死亡率密切相关,并且其界值接近于中位数,因此本研究以NK30=82 cells/μ1为界值将患者分为2组,其中高NK30组患者164例(49.8%),低NK30组患者165例(50.2%)。分析2组患者的预后信息,发现早期快速的NK数量重建与较低的复发率(P<0.001)和更高的生存率(P<0.001)密切相关。此外,高NK30组患者移植后巨细胞病毒(CMV)再激活(P=0.001)和机会性感染发生率(P=0.018)也较低。低NK30分组、复杂核型、移植物低CD34+含量和移植前骨髓原始细胞>10%是高危MDS患者移植后高复发率的独立预测因子(C统计量=0.806)。随后我们分析了影响NK30的相关因素,发现移植物中CD34+含量与NK30呈显著正相关(r=0.711,P<0.001),而与回输的成熟NK数量无明显相关性(r=0.077,P=0.161)。移植后早期T细胞重建及预处理加用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)(P=0.60)均未影响早期NK数量重建。研究结论非体外去T移植后早期快速NK重建可改善高危MDS患者移植后生存,降低移植后复发率。适当调整移植物中CD34+含量可通过促进早期NK快速重建改善患者移植预后。研究背景异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的重要手段,复发是MDS患者移植后死亡的首要原因。前期临床队列研究显示,在非去T移植背景下,MDS患者移植后早期自然杀伤细胞(NK)重建延迟是复发的独立危险因素。但复发患者早期NK恢复延迟的机制尚未明确,并且早期NK细胞功能重建情况也未阐明。本研究拟通过prescription medication单细胞转录组测序技术解析移植后复发MDS患者早期NK重建及功能调控的分子机制。研究方法我们回顾性收集了 329例临床队列中12例高危MDS/MDS-AML患者及其对应供者的多个时间点(初诊、移植后+30d及复发)的48份骨髓和外周血样本进行单细胞转录组测序和全外显子测序(WES)分析,其中3例为移植后3年持续缓解患者,9例患者在移植后1年内出现血液学复发。我们首先对患者各阶段冻存骨髓样本进行复苏后CD34+磁珠分选,分选的CD34+细胞通过10 ×Genomics平台进行单细胞转录组测序,CD34-细胞通过流式分选出Lin-(CD3/CD14/CD19/CD20)CD7+细胞采用单细胞标签逆转录测序(STRT-seq)分析。患者移植前和对应供者样本进行全外显子测序。我们对测序细胞进行降维聚类,解析各亚群细胞转录组特征,分析差异基因并进行通路富集。此外,我们通过流式细胞术对患者各阶段骨髓和外周血样本进行NK细胞表型分析,NK脱颗粒和直接杀伤功能检测以及增殖/凋亡检测。研究结果经过数据过滤及质控,并在单细胞水平识别供受者细胞来源,我们共获得10517个供者来源CD34+造血干祖细胞(HSPC)和2205个Lin-CD7+NK细胞进行分析,结果显示:1.复发患者移植后早期供者来源HSPC代偿性向NK系分化增加,淋系及NK祖细胞(CLP&NKP)比例显著升高,但多处于静息状态。2.复发患者移植后早期重建NK与疾病状态(初诊/复发)NK细胞具有转录组相似性,早期重建NK功能失调,主要表现为:(1)细胞毒性功能显著下调;(2)NK细胞活化受抑,部分抑制性受体表达上调,活化分子表达显著下调;(3)增殖及周期减少,凋亡增加。3.移植后持续缓解患者早期重建NK细胞与复发同时期NK具有明显的转录组差异。缓解患者移植后早期重建NK增殖/周期活跃,效应功能显著增强。4.相比于初诊状态,移植后复发的NK细胞免疫检查点受体NKG2A的表达水平显著上调,趋化因子CXCR4表达明显下降,复发时骨髓NK细胞明显减少。研究结论复发患者移植后早期重建NK功能失调,增殖减少,活化受抑,供者来源HSPC代偿性向NK方向分化增加。此外,移植后持续缓解患者早JNJ-42756493期重建NK细胞增殖活跃,效应功能明显增强。未来针对NK功能受体的靶向免疫治疗可能成为移植后复发预防和早期干预的新突破。

酶作为常用的生物催化剂,因为其高效的催化能力和突出的立体选择性,在日常的生产生活中发挥着重要的作用。然而随着工业化学品的类型增多以及需求日益增大,现有的酶促www.selleck.cn/products/CP-690550反应已经不能满足实际的需求。而酶催化非天然反应的提出,逐渐成为生化领域的一大热点,相比于传统酶催化的专一性,酶催化非天然反应的发掘,为绿色化学的发展提供了一条新途径。血红素蛋白是自然界中存在最为广泛的蛋白家族之一,利用其自身的血红素辅基可以发挥多种生物学功能。而血红蛋白作为其中最为常见的一种蛋白,其催化非天然反应的能力还并未被发掘。本论文围绕血红蛋白的过氧化物酶活力以及卡宾转移酶活力进行探究,并结合定向进化与蛋白质工程,对其催化的非天然反应类型进行扩展。主要研究内容和结果如下:(1)针对透明颤菌血红蛋白(VHb)的过氧化物酶活力,对其催化氧化反应的类型进行了研究,以亚氨基酚醛为底物通过VHb催化的氧化环化反应高效合成2-取代苯并噁唑类化合物。我们在该研究中对具体的反应条件进行了优化,包括:酶源种类与用量,溶剂,添加剂,氧化剂种类,底物适用性,并对反应的催化机理进行了初步推测。(2)基于血红蛋白具有的过氧化物酶活力,设计血红蛋白-葡萄糖氧化酶双蛋白系统在水溶液中绿色合成β-酮砜类化合物,以氧气为唯一氧化剂,将烯烃/炔烃和苯亚磺酸钠转化成相应产物,并对蛋白来源,双蛋白比例,底物用量等反应条件进行优化。在最适条件下合成了一系列的β-酮砜类化合物,证明了该反应的底物适用谱广且对各种基团的耐受性较高。后续通过同位素标记实验,证明产物羰基氧原子来源于空气中氧气,进而对双蛋白反应可能的催化机理进行了推测。(3)针对VHb的卡宾转移酶活力进行挖掘,设计S-H插入反应展开研究,根据以往文献报告,采用定点饱和突变对与配体结合时最关键的Q53位点进行了改造,得到了具有高活性和一定立体选择性的卡宾转移酶突变株。成功提高了VHb催化重氮化物和苯硫酚以及硫醚类化合物之间卡宾转移反应的能力,并扩展了其底物范围,为手性C-S键的构建提供了理论基础。(4)基于血红蛋白具有的卡宾转移酶活力,论文建立了血红蛋白-脂肪酶双蛋白串联一锅法合成喹喔啉类化合物的转化方法。以邻苯二胺、β-酮酯、对甲苯磺酰叠氮为底物对双蛋白系统的最佳反应条件进行了探究,合成了一系列的喹喔啉衍生物。与传统化学方法相比,双蛋白系统展现出更高的区域选择性。同时通过放大实验,证明了该双蛋白系统催化喹喔啉选择性合成的工业实用性,最后结合对照实验提出了该双蛋白体系的机理,证明该双蛋白反应是由脂肪酶和血红蛋白的活性空腔共同起催化作用所完成的。(5)基于上述的研究,论文同时聚焦于血红蛋白的过氧化物酶活力以及卡宾转移酶活力的调控。通过定点饱和突变和随机突变相结合,获得了同时具有高卡宾转移酶和过氧化物酶活力的突变体,相比于野生型蛋白,最佳突变体的卡宾转移酶和氧化酶活性分别提高了6.7倍和17倍。通过对VHb进行定向进化改造来实现对非天然氨基酸类化合物的高效购买Canagliflozin合成。突变体蛋白催化以胺、重氮化合物和烷基硼酸为底物一锅法合成相应的非天然氨基酸衍生物(TTN可达9400)。后续通过分子对接实验,模拟了底物与活性位点的相互作用,进一步的阐述了双功能VHb的催化机理。最后,利用VHb突变体催化结合化学法高效地合成了抗癫痫药物左乙拉西坦,证明了该生物Novel PHA biosynthesis催化系统的实用性。综上,本论文对血红蛋白所催化的非天然反应进行了探索,挖掘了血红蛋白的过氧化物酶活力和卡宾转移酶活力,提出了多种血红蛋白催化的新型氧化反应和卡宾转移反应。为血红蛋白的基础研究和工业发展提供了数据支持,扩展了血红蛋白在合成、催化领域的应用。

目的 探讨血清α-L-岩藻糖苷酶（AFU）、单胺氧化酶（MAO）selleckchem INCB28060、5-核苷酸酶（5-NT）联合检测对原发性肝癌的诊断价值。方法 选取150例原发性肝癌患者、150例良性肝病患者及150例健康体检者，分别作为原发性肝癌组、良性肝病组及对照组。比较3组研究对象的血清AFU、MAO、5-NT水平，分析血清AFTofacitinibU、MAO、5-NT单独及联合检测对原发性肝癌的诊断价值。结果 原发性肝癌组患者的血清AFU、MAO、5-NT水平均Autoimmune retinopathy高于良性肝病组和对照组，良性肝病组患者的血清AFU、MAO、5-NT水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。血清AFU、MAO、5-NT联合检测诊断原发性肝癌的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值均高于各指标单独检测。结论 原发性肝癌患者的血清AFU、MAO、5-NT水平均较高，上述指标联合检测可为原发性肝癌的诊断提供依据。

目的:角膜化学烧伤是常见的眼部急症。如果不及时进行有效治疗,可能会引起角膜损伤,引发角膜细胞变性和角膜新生血管的形成,进而引起不可逆的眼组织损伤甚至永久性的视力损害。滴眼液是最常用于治疗角膜化学烧伤的方法。然而,受眼表保护屏障的限制,滴眼液中的药物在角膜上的停留时间非常短(<5 min),导致药物的生物利用度很低,有效吸收量通常小于5%。作为滴眼液的替代品,负载了药物的治疗性角膜接触镜可以长时间与角膜组织接触并释放药物,大幅提高药物的滞留时间和生物利用度,故而受到越来越多的关注。制备载药量高、释药时间长、眼部刺激小的眼部给药系统是当前角膜接触镜研究的重点。基于此,本研究以牛血清白蛋白多孔膜为角膜接触镜的镜片基底,探究其载药性能,并研究负载药物后的牛血清白蛋白多孔膜对角膜碱烧伤的修复效果,评价牛血清白蛋白多孔膜作为治疗性角膜接触镜的应用潜力。方法:1.在65℃的磷酸盐-乙醇溶液(60 vol.%,p H 7.4)中实现了牛血清白蛋白(Bovine serum albumin,BSA)分子的自组装,获得BSA纳米纤维分散液;进而通过简单的反透析方法得到BSA多孔膜。2.将BSA多孔膜浸泡在硝酸银溶液中,通过静电力等物理吸附作用实现Ag~+在多孔膜结构中的吸附,利用BSA分子结构中一些官能团的还原性将Ag~+还原成Ag纳米粒子,得到负载Ag纳米粒子的BSA/Ag多孔膜;继而借助EDC/NHS辅助的化学交联过程,将透明质酸(Hyaluronic acid,HA)分子连接到BSA/Ag多孔膜上,得到BSA/Ag/HA多孔膜。研究了BSA/Ag/HA多孔膜的物化性质(微观结构、含水量、亲水性和透明度)、生物相容性(血液相容性和细胞毒性)和抗菌性;建立小鼠角膜碱烧伤动物模型,探究BSA/Ag/HA多孔膜对小鼠角膜碱烧伤的潜在治疗作用;用荧光素钠将小鼠角膜染色,观测小鼠角膜上皮的修复状况;进行角膜浑浊度评价;利用角膜敏感度仪测量角膜敏感度;采用FITC-葡聚糖灌注方法观察小鼠角膜新生血管的生长状况;借助ELISA方法检测小鼠角膜中VEGF、IL-1β的含量;通过小鼠角膜组织切片染色检测小鼠角膜的病理变化;对小鼠主要器官进行切片染色,确认多孔膜的生物安全性。3.采用“一锅法”将黄酮类抗炎药物山奈酚(Kaempferol,KAE)和BSA共同溶解到磷酸盐-乙醇溶液(60 vgenetic counselingol.%,p H 7.4)中,通过乙醇诱导的BSA纤维化自组装和反透析两个过程,得到负载了KAE的BSA/KAE多孔膜。研究BSA/KAE多孔膜的物理化学性质及体内/体外生物相容性,通过建立小鼠角膜碱烧伤模型,探究BSA/KAE多孔膜对小鼠角膜碱烧伤的修复作用和修复机理,评价BSA/KAE多孔膜作为治疗性角膜接触镜的应用潜力。结果:1.BSA纳米纤维的微观结构为直径约10.0 nm的蠕虫状纳米纤维,由纳米纤维进一步组装得到的BSA多孔膜的微观结构为三维网状多孔结构。2.BSA/Ag/HA多孔膜具有高含水量(>84.9%)、良好的亲水性(水接触角<73.0°)、高透明度(不同HA含量的BSA/Ag/HA多孔膜在600 nm处的光透过率均>76.0%)以及抗菌性能,同时具有良好的血液相容性(溶血率<5.0%)和细胞相容性(72 h共培养后细胞活力>110.3%)。小鼠角膜碱烧伤动物模型实验结果显示,BSA/Ag/HA多孔膜能够通过促进角膜的再上皮化、减少角膜碱烧伤后的角膜浑浊和新生血管、降低炎症反应等途径加速角膜愈合。Ag纳米粒子赋予BSA多孔膜以抗菌性,HA通过调节细胞功能而加速内源性修复,BSA多孔膜延长了Ag纳米粒子和HA在角膜表面的滞留时间,三者共同作用促进角膜修复。3.为避免Ag纳米粒子的潜在生物毒性(例如:金属离子蓄积导致生物毒性),研究中药有效成分药物在BSA多孔膜上的负载。以黄酮类药物山奈酚(KAE)为模型药物,采用“一锅法”制备了BSA/KAE多孔膜。体外实验结果显示,BSA/KAE多孔膜的载药量随KAE初始加入量的增加而升高,KAE加入量为250.0 mg时的载药量可达83.3 mg/g;BSA/KAE多孔膜具Puromycin分子量有较高的透明度(厚度为17.0μm的BSA/KAE多孔膜在600 nm处光透过率>87.1%)和高含水量(>91.4%),血液相容性高(溶血率<5.0%)且细胞相容性好(72 h共培养后细胞活力>94.9%),并表现出较高的抗氧化能力。KAE能够持续从BSA/KAE多孔膜上持续释放(释放时间>340 h),大大延长了KAE在角膜上的滞留时间。小鼠角膜碱烧伤动物模型实验结果显示,BSA/KAE多孔膜保留了KAE的抗炎作用和抗氧化能力,能够通过促进角膜再上皮化、减轻角膜浑浊、抑制新生血管形成和减轻炎症等途径加速角膜修复。BSA/KAE多孔膜延长了KAE在角膜表面的滞留时间,提高了KAE的生物利用度,从而促进角膜修复。结论:BSA多孔膜能够在保持药物本身性质和结构的前提下,延长透明质酸(HA)和山奈酚(KAE)等药物在角膜上的滞留时间,从而加速药物对碱烧伤角膜的修复。BSA多孔膜的制备方法简单、化PS-341说明书学修饰方法多样、无生物毒性,有望作为新型治疗性角膜接触镜的基底材料进行应用。

目的 研究调元散对孤独症大鼠行为及脑内γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、炎症因子的影响，评价调元散对孤独症是否有改善治疗作用。方法 取40只丙戊酸（valproic acid，VPA）诱导的孤独症大鼠随机分为模型对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，另取10只正常大鼠作为空白对照组。低、中、高剂量组动物分别灌胃给予调元散（2.5 g/kg、5 g/kg、10Canagliflozin体内 g/kg），空白对照组和模型对照组灌胃给予等体积的纯净水，1次/d，连续30 d。动物给药后分别进行旷场实验和三箱社交实验，随后麻醉、放血处死，取大脑皮层检测GABA、取海马检测IL-1β、IL-6。结果 与空白对照组比较，模型对照组在旷场实验中的中央路程百分比、中央时间百分比降低（P=0.026，P=0.044），边上路程百分比和边上时间百分比升高（P=0.026，P=0.044），在三箱社交实验中对陌生鼠的探索次数LEE011浓度减少（第二阶段P=0.011，第三阶段P=0.041），大脑皮层中GABA升高（P=0.002），海马中IL-1β、IL-6升高（P=0.011，P=0.003）。与模型对照组比较，高剂量组旷场实验的中央路程百分比、中央时间百分比升高（P=0.007，P=0.021），边上路程百分比、边上时间百分比降低（P=0.007，P=0.021），在三箱社交实验中对陌生鼠的探索次数增加（第二阶段P=0.032，第三阶段P=0.002），大脑皮层中GABA降低（P=0.006）、海马中IL-1β、IL-6降低（P=0.001，P=0.000）。结论 调元散可减轻VPA诱导孤独症大鼠的刻板行为，增加模Multiplex Immunoassays型大鼠的社交次数，对孤独症大鼠有一定的改善治疗作用。

研究背景:癌症是全球重要的死亡原因之一。化学药物治疗是当前癌症治疗的重要策略之一,而治疗过程中肿瘤细胞产生的多药耐药(multidrug resiDolutegravir抑制剂stance,MDR)是导致患者治疗失败和病情进展的重要原因。P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)、多药耐药相关蛋白1和乳腺癌耐药蛋白等ATP结合盒(ATP-binding cassette,ABC)转运体在肿瘤中的过表达通常被认为是诱导MDR的主要因素之一。但当前开发的ABC调节剂在临床治疗中尚未能取得理想疗效,主要原因是肿瘤的MDR是多种因素共同作用的结果,仅调节ABC转运体效果有限。其中,自噬水平的上调也被普遍认为是肿瘤产生MDR的重要原因,研究提示同时抑制ABC转ECOG Eastern cooperative oncology group运体和自噬可能是逆转肿瘤MDR的有效手段。据报道,许多天然异喹啉类生物碱均表现出良好的抑制ABC转运体和调节自噬等作用,是逆转肿瘤MDR的非常有潜力的先导化合物。但由于其来源受限、结构复杂、合成困难、毒理性质不理想、水溶性差等原因,这类天然产物的应用受到了极大的限制。因此,对其进行结构简化和改造、优化其活性、探究其机制,将其开发成药,有望为耐药肿瘤的治疗提供更安全有效的新策略。研究目的:对天然异喹啉类生物碱进行结构简化和构效关系研究,筛选出MDR逆转活性最佳的简化物;对最佳简化物进行成药性评价、体内外肿瘤的MDR逆转活性评价、药代动力学研究以及阐明其逆转耐药的分子机制,以获得易制备、逆转活性高的候选化合物。研究方法:分子对接和分子动力学模拟用于分析小分子与靶蛋白的结合模式,并指导简化物的设计;应用常规有机合成技术,通过N-甲基化、酰胺合成、氧化还原等反应制备目标产物,使用适当的溶剂体系进行柱层析纯化,所得到的简化物采用核磁共振和高分辨质谱技术进行表征,由高效液相色谱测量纯度;采用CCK8法测定简化物对耐药株细胞的单用毒性,对抗癌药物增敏的影响以及药物协同作用分析;平板克隆形成实验观察简化物的协同抗癌作用;流式细胞术测定荧光染料的PUN30119 NMR细胞积累和简化物处理后的细胞凋亡情况;利用异体移植瘤模型对简化物进行体内药效学评价;激光共聚焦显微镜观察荧光染料和转染的荧光标记蛋白质的细胞积累以及细胞定位情况;蛋白免疫印迹检测耐药相关蛋白的表达及其化合物处理后的变化;采用热稳定实验和活性蛋白组学技术进行靶点鉴定和验证。研究内容和结果:(1)通过分子动力学模拟和片段生长对异喹啉生物碱粉防己碱进行合理的结构简化,合成了40个简化物;在食管癌耐长春新碱(vincristine,VCR)细胞株Eca109/VCR中进行构效评价并筛选获得一种易于制备的、具有较高的MDR逆转活性和低细胞毒性的新型简化物OY-101。(2)对简化物OY-101进行了成药性评价和体外肿瘤MDR逆转活性评价以及分子机制研究;同时进行了药代动力学和体内肿瘤MDR逆转活性研究。结果表明Eca109/VCR细胞的耐药性与P-gp的高表达相关,而OY-101通过抑制P-gp的功能,进而逆转体内外肿瘤的MDR。(3)研究发现简化物OY-101与天然异喹啉生物碱相似,能同时调节P-gp和细胞自噬;通过进一步的结构优化,得到了更高MDR逆转活性的P-gp和自噬双重调节剂OY-102。(4)对简化物OY-102进行了药代动力学、体内外药效学及作用机制研究,并设计合成了探针进行靶点鉴定。结果表明耐VCR的胃癌细胞SGC7901/VCR和耐阿霉素(adriamycin,ADR)的乳腺癌细胞MCF/ADR的高耐药性与细胞的高自噬通量和ABC转运体的高表达相关;OY-102通过对P-gp和自噬的双重抑制,高效地逆转了体内外肿瘤的MDR,其可能的靶点是APT6V1C1。结论和意义:天然异喹啉类生物碱简化物OY-101是一种具有体内外肿瘤MDR高逆转活性的新型P-gp抑制剂;简化物OY-102是一种新型的P-gp和自噬双重抑制剂,具有更强的体内外肿瘤化疗增敏作用。本论文为新型肿瘤化疗增敏剂的研发提供了新的骨架结构和候选分子,为设计新型P-gp和自噬双重抑制剂逆转肿瘤MDR提供了新思路。

本文基于LC-MS代谢组学技术结合网络药理学方法，探讨有氧运动对慢性不可预知温和应激（CUMS）抑郁模型大鼠海马组织代谢谱的调控以及运动抗抑郁可能的作用机制。将大鼠随机分为对照组（C）、模型组（D）、有氧运动组（E）和模型运动组（DE），除C组和E组正常饲养外，DE组和E组进行有氧运动干预。采用行为学指标评估大鼠抑郁样行为，LC-MS代谢组学技术检测海马组织代谢物的变化及相关代谢途径，运用网络分析工具分析有氧运动抗抑郁的潜在靶点和信号通路。结果显示，与C组相比，D组大鼠体重、糖水偏爱率、穿越格数及直立次数均显著降低（P<0.01），有氧运动干预后，DE组大鼠糖水偏爱、穿越格数及直立次数均显著增加（P<0population precision medicine.05,P<0.01），海马LC-MS共鉴定出16个与抑郁症相关的差异代谢物，有氧运动后显著回调肌酸、黄嘌呤、N-乙酰天冬氨酸、L-苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸和次黄嘌呤等8种代谢物，这GSKJ4 molecular weight表明有氧运动能够改善CUMS大鼠的抑郁样行为，且运动干预能够显著回调海马区氨基酸类代谢物的水平；网络药理学结果发现有氧运动干预抑郁症的靶点有99个，KEGG通路富集显示AM-2282 molecular weight163条信号通路，表明有氧运动可能通过调控AKT1、MTOR、GNAS、FOS、CREB1核心靶点作用于PI3K-AKT、cAMP、多巴胺能神经突触等信号通路干预抑郁症。