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目的 鞘脂参与乙型肝炎病毒（HBV）的生命周期并影响干扰素的抗病毒作用。本研究拟通过分析核苷（酸）类似物（NAs）经治慢性乙型肝炎（CHB）患者加用聚乙二醇干扰素α(peg-IFN α)治疗48周血清鞘脂的变化情况，以期筛选出可预测联合治疗48周HBsAg阴转的鞘脂标志物。方法 该单中心、前瞻性队列研究入组了接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗1年以上，HBV-DNA检测不到且HBsAg<1500 IU/mL的HBeAg阴性或已发生HBeAg阴转的CHB患者。入组患者加用peg-IFN α-2a或peg-IFN α-2b抗病毒治疗48周。应用超高效液相色谱-串联质谱方法检测基线、12周、24周血清鞘脂水平。主要研究终点是血清鞘脂对48周HBsAg阴转的预测价值。结果 53例CHB患者中有48例完成了48周peg-IFN α联合NAs治疗，其中29.2%(14/48)患者实现了HBsAg阴转。基线、12周、24周血清Cerd18:2/22:0、SMd18:2/26:1在HBsAg阴转组及未阴转组之间存在Digital PCR Systems明显差异（P<0.05）。基线HBsAg低水平（OR(95%CI)=0.993(0.987-0.999),P=0.030）、12周血清SMd18:2/26:1高水平（OR(95%CI)=30.366(1.119-823.914),P=0.043）及24周HBsAg定量下降程度（OR(95%CI)=4.696(1.218-18.062),P=0.025）分别是HBsAg阴转的独立预测因素。基线、12周时血清Cerd18:2/22:0分别联合HBYL719抑制剂BsAg定量较之单独相应随访点HBsAg定量对联合治疗48周时HBsAg阴转的预测价值更高（基线AUC:0.895 vs 0.828; 12周AUC:0.893 vs 0.861）。结论 血清Cerd18:2/22:0联合HBsAg定MLN4924细胞培养量可能是早期预测NAs经治CHB患者加用peg-IFN α治疗48周时HBsAg阴转的良好指标。

目的 探讨NK细胞免疫功能及其与胃癌的关系、提高NK细胞疗法治疗效果的创新策略，以期更好地指导NK细胞疗法的应用，从而改善晚期胃癌预后。方法 在Pubmed、Web of Science、中国知网和万方数据库，以“胃癌、进展期胃癌、晚期胃癌、自然杀伤细胞、NK细胞、细胞免疫治疗”等为中文关lung immune cells键词，以“gastric cancer, advanced gastric cancer, natural killer cell, NK cell, cellular immunotherapy”等为英文关键词，检索2012-01-01-2023-01-01发表的相关文献。纳入标准：(1)NK细胞疗法相关研究；(2)外周PS-341临床试验血和肿瘤组织中的NK细胞与胃癌相关研究；(3)NK细胞应用于胃癌治疗相关研究。排除标准：(1)数据不完整的文献；(2)实验结果重复的文献；(3)与本研究关联性较小的文献。最终共纳入文献59篇。结果 NK细胞发挥非特异性抗肿瘤作用，在胃癌患者外周血和肿瘤组织中NK细胞的比例和功能活性与预后相关。大量临床前试验结果表明NK细胞能够有效杀伤胃癌细胞，通过激活因子、抑制因子、免疫检查点、CATofacitinibR结构等相关调控可以增强NK细胞功能，同时NK细胞过继疗法的相关临床试验正在进行。结论 NK细胞应用于胃癌治疗的未来前景广阔，同时也面临着NK细胞自身数量和活性限制、免疫抑制性肿瘤微环境等挑战。

目的 探讨抑郁症与失眠症患者睡眠结构与认知功能的变化。方法 采用威斯康星卡片分类测验(WCST)对36例存在失眠症状的抑郁患者(抑郁伴失眠组)、31例失眠症患者(单纯失眠组)及23名健康对照组(对照组)认知功能进行评估，采用匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)及基于心肺耦合技术的便携式睡眠监测仪(CPC)对3组被PD-0332991半抑制浓度检者进行测评，并对结果进行相关性分析。结果 WCST评分显示，抑郁伴失眠组总应答数、持续性应答数、非持续性错误高于对照组(P<0.05),正确率、概念化水平百分数、完成分类数低于对照组(P<0.05);单纯失眠组总应答数、持续性应答数、非持续性错误高于对照组(P<0.05),正确率(P<0.01)、概念化水平百分数、完成分Imidazole ketone erastin类数低于对照组(P<0.05);CPC睡眠结构分析，单纯失眠组熟睡时间占比低于对照组及medical application抑郁伴失眠组(P<0.05),浅睡时间占比高于对照组及抑郁伴失眠组(P<0.05);抑郁伴失眠组熟睡时长占比高于单纯失眠组，快速眼球运动(REM)期时长高于对照组(P<0.01);抑郁伴失眠组PSQI睡眠障碍因子分与持续性应答数、非持续性错误呈正相关(r=0.5177、0.5180,P<0.01),与WCST正确率、概念化水平百分数、完成分类数呈负相关(r=-0.4428、-0.5189、-0.5068,P<0.01)。结论 抑郁症及失眠症患者睡眠结构发生改变，部分认知功能下降。

背景:威尔逊病(Wilson’s disease,WD),也被称为肝豆状核变性(Hepatolenticular degeneration,HLD),是由ATP7B基因突变导致铜异常沉积而引起相应器官损害的一种常染色体隐性遗传病。临床表现复杂多样,年龄跨度大,起病急缓不一,病情持续进展,可导致进行性致残、致死。目前WD诊断评分主要包括血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、K-F环、肝铜染色以及基因突变的检测等。但铜蓝蛋白水平、24小时尿铜、肝铜染色及基因检测无典型改变时,使诊断更加困难,容易漏诊和误诊。因此,发掘对该病诊断更为灵敏特异的标志物尤为重要。WD的早期病理改变表现为脂肪变性,与非酒精性脂肪性肝病相似,但其具体脂质改变机制尚未完全明确。此外,蛋白质组和代谢组直接相互关联,因为蛋白质水平会影响细胞系统的代谢谱,代谢物浓度可能会影响蛋白质表达。单个组学的研究往往只能体现一个层面上疾病的变化情况,存在一定的局限性。因此,结合蛋白质组学和脂质代谢组学联合分析,探索WD发病机制,寻找潜在特异生物标志物,对WD实现早期诊断、早期治疗。目的:本研究旨在应用基于质谱的脂质代谢组学和蛋白质组学工具,探究差异代谢物与差异蛋白之间潜在联系,探索疾病发病机制,寻找WD的潜在标志物,为该病提供诊断依据。方法:(1)在本研究工作中,我们选择了吉林大学第一医院住院或门诊确诊的18名WD病人和75名健康人作为对象,并将其分为两组:一组称为病例(P)组,另一组为对照(C)组。我们收集了这两组病人的清晨空腹血液样本,并对其进行了预处理。最后,使用基于质谱的脂质代谢组学技术和定量蛋白质组学技术,分别获得了P/C差异代谢物和差异表达蛋白。(2)对筛选的得到的差异代谢物和蛋白进行KEGG和Wiki通路数据库的富集分析。(3)基于KEGG reaction数据库构建蛋白与代谢小分子调控网络,然后从网络中提取出差异蛋白和差异代谢物相关的调控网络。(4)构建蛋白与代谢物之间的定量相关性分析,评估蛋白与代谢物之间的调控关系。最后对筛选得到的潜在调控关系的蛋白和代谢进行富集分析。结果:1、病例组与对照组之间差异代谢物共31个,selleck产品其中15个代谢物上调,主要属于甘油三酯、二酰甘油酯,磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、鞘糖脂,少部分属于植物鞘氨醇和鞘氨醇;16个下调代谢物,主要属于溶血磷脂酰胆碱、二酰甘油酯,少部分属于神经酰胺、鞘糖脂、胆固NSC 119875细胞培养醇酯和鞘磷脂。2、病例组与对照组之间有246个差异表达蛋白,其中119个蛋白上调;127个蛋白下调。3、病例组和对照组间的差异表达蛋白和差异代谢物间具有潜在调控关系,主要受影响的脂代谢通路有鞘脂代谢通路、甘油磷脂代谢通路和胆固醇代谢通路。4、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶在肝豆状核变性bacteriophage genetics中显著下调,磷脂酰胆碱在肝豆状核变性中显著上调。结论:1、通过脂质代谢组学和蛋白质组学研究表明肝豆状变性患者的脂代谢通路有显著改变。2、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶、磷脂酰胆碱与肝豆状核变性的发病机制相关。

稻瘟病菌是引起稻瘟病这一全球性水稻病害的始作俑者,我国也是稻瘟病的多发区。稻Taurine价格瘟病严重威胁着我国水稻的产量和品质,影响着我国的粮食安全。稻瘟病菌属于丝状真菌,因具有典型的侵染循环过程和致病机制而被作为研究丝状真菌致病机理的模式生物。20世纪50年代研究人员首次在神经系统中观测到含多个内腔囊泡(intralumenal vesicles,ILVs)的晚期内吞体,称为多囊泡体(multivesicular body,MVB)。21世纪初,内体分拣转运复合体(endosomal sorting complexes required for transpobiohybrid systemrt,ESCRT)被鉴定出来,开启了分子水平上对MVB的探索。MVB形成后可以与溶酶体融合降解ILVs中的货物,这一过程是多种膜结合受体的下调途径,因此ESCRT在维持细胞内蛋白质水平、信号转导、新陈代谢和生长发育等方面均发挥着极其重要的作用。ESCRT由ESCRT-0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ四个亚复合体及关键组分及调节因子Vps4、Vta1等组成。本文主要对ESCRT-0(Mo Hse1和Mo Vps27)和ESCRT-Ⅲ的辅助因子Mo Ist1进行了系统性分析,阐明了其在稻瘟病菌致病过程中的调控机制。Mo Hse1、Mo Vps27和Mo Ist1的缺失导致稻瘟病菌生长减慢,产孢严重受损,致病力显著下降。高压冷冻电镜观察发现,ΔMohse1、ΔMovps27和ΔMoist1基本无法形成MVB,无法产生ILVs,导致以酪氨酸激酶受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)为代表的众多蛋白质降解受阻。EGFR过度积累引起下游的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)过度激活,WesNVP-TNKS656试剂tern blot检测发现Pmk1、Mps1、Osm1磷酸化水平上调明显。透射电镜观察发现,ΔMohse1、ΔMovps27和ΔMoist1液泡呈现碎片化。酵母双杂交和Pull-down试验分析发现,Mo Vps27和自噬体形成相关蛋白Mo Atg5、自噬体与液泡融合相关蛋白Mo Vps18存在相互作用。同时Western blot检测表明,ΔMohse1、ΔMovps27和ΔMoist1自噬体过度积累,自噬异常。此外,平板胁迫试验发现ΔMohse1、ΔMovps27和ΔMoist1对内质网应激诱导剂二硫苏糖醇(dithiothreitol,DTT)敏感。Western blot检测发现,ΔMohse1、ΔMovps27和ΔMoist1中内质网自噬标记蛋白GFP-Mo Sec62降解减慢。酵母双杂交和Pull-down试验发现,ESCRT-0与COPII存在互作(COPII的亚基Lst1被证明与内质网自噬受体Atg40共同靶向作用于内质网降解),说明Mo Hse1、Mo Vps27和Mo Ist1的缺失影响了内质网自噬。综上,本研究表明ESCRT参与了MVB生成、MAPK途径、巨自噬、内质网自噬等众多过程,对稻瘟病菌的致病力至关重要,为揭示稻瘟病菌致病机理和细胞自噬分子机制提供了新的见解。

随着姜黄素的不断开发和利用,国内外科学家开始着手研究其对健康的影响,并设法提高姜黄素的生物利用度。本实践报告源文本选自威利在线图书馆(Wiley Online Library)上的一篇生物技术报告,标题为“Curcumin,the Active Substance of Turmeric:Its Effects on Health and Ways to Improve its Bio-availability”。笔者节选了此报告的第一至三章,涉及翻译三方面内容:姜黄素的历史、姜黄素及姜黄素的生物学性状。本翻译实践报告分为四部分。第一部分对本次翻译任Trichostatin A采购务的选材背景进行介绍。与国外相比,中国科学家对姜黄素的研究十分有限,而国外科学家却进行了深入的剖析,因此笔者选用了介Custom Antibody Services绍姜黄素的文章进行翻译实践。第二部分对本次翻译过程进行了概括,分为译前准备、译中操作和译后工作。译前准备包括阅读平行文本,选择翻译工具和制作术语表。译中操作包括理解源文本并处理译文的表达。译后工作包括译文润色和自我反思。第三部分译者根据翻译原则和翻译方法,从词汇、句法和篇章三个层面对翻译中遇到的难点进行案例分析。在词汇方面,笔者针对专业术语及缩略语的翻译进行探讨;在句法层面,笔者针对被动句及定语从句进行了研究;在篇章层面,笔者注重段DS-3201化学结构落的连贯衔接和一致性。第四部分从两方面对本翻译实践进行总结。一方面,笔者总结了本次翻译实践中遇到的主要困难及启示。另一方面,笔者就自身的未来规划进行展望。通过此次翻译实践,笔者了解了有关国内外新兴的生物制药的相关信息。同时,笔者希望通过本次翻译实践对生物科技题材的翻译提供一些参考,并希望推动我国姜黄素应用的进一步发展。

目的 了解2021年—2022年宁夏Victoria系乙型流感病毒基因变异情况，为宁夏流access to oncological services感防控提供参考依据。方法 采集流感样病例标本进行核酸检测和病毒分离，对30株Victoria系乙型流感毒株的HA和NA片段进行基因测序，利用生物信息学软件分析进化变异特征。结果 30株宁夏Victoria系乙型流感毒株HA和NA基因在进化上与疫苗株B/Washington/02/2019(2020—2022)亲寻找更多缘关系较近，属于V1A.3分支。HA基因的核苷酸和氨基酸同源性分别为98.5%～99.0%和98.0%～98.6%;NA基因的核苷酸和氨基酸同源性分别为99.0%～99.4%和98.9%www.selleck.cn/products/lxh254～99.6%。与疫苗株B/Washington/02/2019相比，多数毒株在HA区有H122Q、A127T、R133G、G141R、P144L、N150K、G184E、N197D、K203R和R279K突变，涉及3个抗原表位，并在受体结合位点140-loop、190-helix及240-loop处存在突变位点。所有毒株均未发生耐药位点变异。结论 2021年—2022年宁夏Victoria系乙型流感病毒与本年度疫苗株亲缘关系较近，但其HA蛋白的重要氨基酸位点发生多处变异，可能导致流感病毒发生抗原性漂移，减弱疫苗的保护作用。

由于荧光技术具有细胞组织穿透性、非侵袭性、高时空分辨率、实时成像的优点,目前已广泛应用于生物医学FUT-175溶解度研究的各个领域,尤其是癌症的荧光诊断,大大促进了生物医学的进步;同时,鉴于光动力治疗光敏剂(PS)通常来自于荧光染料,该技术也极大地推动了光动力治疗(PDT)的发展。事实上,荧光染料是荧光影像技术和光动力治疗技术的物质基础,荧光染料的光物理性质,如吸收/发射波长、摩尔吸收系数、荧光量子产率等,很大程度上决定了其应用效果。然而,尽管近年来荧光显微设备得到了快速发展,但荧光染料的发展却相对缓慢,目前最常用的荧光染料仍主要集中在几个传统的染料家族,如花菁(Cyanines)、罗丹明(Rhodamines)和硼-双吡咯亚甲基(BODIPYs)。尽管近年来通过构象限制、扭曲的分子内电荷转移(TICT)的抑制等手段提高了荧光量子收率,但这些染料通常具有小的斯托克斯位移(Stokes Shift),在实际应用时将遭受激发光散射、生物分子自发荧光的干扰。因此,开发具有大斯托克斯位移且明亮的荧光染料是目前荧光影像及光动力治疗领域的焦点,但也是一项具有挑战性的任务。香豆素-半花菁(CHCs)是香豆素染料和花菁染料的杂化体,具有大的π-共轭体系,其特征是大斯托克斯位移和长发射波长(超过650 nm),已被广泛用来制备荧光探针并应用于生物成像。然而,已报道的CHCs通常具有低的荧光量子产率,因此降低了相关荧光探针的时空分辨率。我们推测,CHCs的低荧光量子产率很可能来源于C=C键光异构化而引起的非辐射跃迁。因此,抑制C=C键光异构化应该是一种提高其荧光量子产率的有效策略,同时该策略也将保留传统该类染料大斯托克斯位移的优点。本论文从分子结构设计入手,通过在传统CHCs的分子骨架中引入双环结构以抑制C=C双键光异构化,设计合成了一类新的构象受限的环化香豆素-半花菁(RCHCs)。研究表明,RCHCs不仅继承了传统CHCs大Stokes位移和长波长吸收/发射的优点,同时展现了显著提高的荧光量子产率。基于RCHCs平台,本论文进一步开发了肿瘤荧光诊断试剂和光动力治疗光敏剂,并在细胞和活体水平探究了其在活细胞荧光影像、癌细胞荧光诊断、肿瘤光动力治疗方面的应用。本论文的研究内容主要包括如下三方面:在第二章中,在传统CHCs染料的分子结构中引入双环结构,设计合成了一系列C=C双键旋转被限制的环化香豆素-半花菁染料(RCHCs)以及对应的链状CHCs对比化合物。研究表明,构象限制的RCHCs继承了传统CHCs染料固有的大斯托克斯位移特性,同时与CHCs相比,RCHCs的荧光量子产率有了显著的提升。细胞影像实验表明,RCHCs不仅显示出相对于CHC1明显提高的细胞内荧光亮度,而且具有良好的溶酶体(RCHC1)和线粒体(RCHC2)靶向能力;而且,由于大斯托克斯位移,该类染料在细胞影像时的时空分辨率明显提高。该类染料已成功应用于线粒体自噬过程的探究。在第三章中,通过在传统CHCs染料的吲哚单元中引入羧基官能团并进一步进行结构环化,合成了构象限制的、羧基官能化的香豆素-半花菁染料RCHC1-COOH。细胞影像实验表明,该荧光染料能特异性定位在细胞膜。进一步的共定位影像研究表明,该染料主要富集于细胞膜富含脂肪和胆固醇的脂阀微区。鉴于肿瘤细胞比正常细胞高表达脂阀微区,该染料已成功用于癌细胞与正常细胞以及癌组织与正常组织的荧光区分,对比度远大于临床所需的阈值2.0。在第四章中,通过在构Organic immunity象限制的香豆素-半花菁的吲哚环中引入碘原子,设计合成了一个CP-456773具有光动力治疗效果的光敏剂RCHC2-I。碘原子能诱发重原子效应,从而加速单线激发态(S_1)向三线激发态(T_1)系间窜越(ISC)的速率,提高该光敏剂的光动力治疗效果。进一步研究表明,RCHC2-I在模拟生理条件下能形成J-聚集体,J-聚集体的形成减小了S_1态和T_1态的能级间隙,进一步加速了S_1态向T_1系间窜越,从而大大提高了该光敏剂的光动力治疗效果。该光敏剂的光动力治疗效果在细胞和肿瘤鼠模型中得到了证实:在癌细胞中孵入光敏剂并光照15分钟,24小时后癌细胞几乎全部死亡;在小鼠肿瘤原位注射该光敏剂并光照30分钟后,肿瘤体积与日变小,10天后几乎彻底消失。

O-连N-乙酰葡萄糖胺(O-linked N-acetylglucosamine,O-Glc NAc)修饰是一种广泛存在于细胞核质蛋白上的可逆性翻译后修饰形式。O-Glc NAc糖基转移酶(O-Glc NAc transferase,OGT)以尿苷二磷酸N-乙酰葡糖胺(Uridine diphosphate N-acetylglucosamine,UDP-Glc NAc)为糖供体,将单个Glc NAc糖基转移到蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上,而糖苷酶(O-Glc NAcase,OGA)则负责O-Glc NAc修饰中的糖苷键水解。O-Glc NAc糖基化修饰在细胞应激反应、基因调节、更多信号转导等多种生命活动进程中发挥着重要的作用。研究表明,OGT表达及O-Glc NAc糖基化水平的失调与癌症的发生、发展密切相关,OGT/O-Glc NAc修饰已经成为肿瘤治疗的一个潜在靶点。然而,现有OGT抑制剂依然存在亲和力低、特异性差、体内活性不佳等挑战,尚难以满足以OGT/O-Glc NAc为靶点的抗肿瘤研究。本文基于OGT对底物多肽序列的高度选择性,利用分子动力学模拟手段对ZO3S1多肽(YDIYRVPSSQS)与OGT的动态相互作用进行了深入地分析和优化,并设计和合成了基于伪底物策略的OGT多肽抑制剂,初步评估了其体外抗肿瘤活性。其主要研究内容和结论如下:(1)OGT-多肽底物的分子动力学模拟及突变改造。通过分子动力学模拟证明,OGT的H509残基与底物多肽ZO3S1的S15残基间的动态相互作用是两者稳定结合的不利因素;OGT酶活性分析表明,S15位点突变形成的ZO3SM(S15A)底物多肽的OGT酶活性是对照野生型多肽ZO3S2的1.7倍。(2)OGT伪底物抑制剂的制备。通过Fmoc多肽固相合成法,制备了OGT伪底物多肽抑制剂ZO3-I1(RVPSAQS)和ZO3-I2(RVPSAQA),以及N端含有穿膜序列的OGT伪底物抑制ZO3-I3(RRRRRVPSAQS)和ZO3-I4(RRRRRVPSAQA)。(3)OGT伪底物抑制剂的抑制活性表征。OGT酶活性抑制实验表明,ZO3-I1对重组OGT酶活性的抑制IC_(50)为317.7μmol·L~(-1),ZO3-I2为192.9μmol·L~(-1);O-Glc NAc免疫印记实验证明,无N端穿膜序列的ZO3-I2仅在浓度达200μmoBiomedical image processingl·L~(-1)时能轻微地降低HCT116和Lo Vo细胞内的O-Glc NAc糖基化水平,而含有穿膜序列的ZO3-I4在20μmol·L~(-1)浓度下即可显著下调或抑制两种细胞内的O-Glc NAc水平,并且呈现浓度依赖效应;而ZO3-I1和ZO3-I3对HCT116细胞内的O-Glc NAc水平无显著影响。(4)OGT伪底物抑制剂的抗肿瘤活性研究。细胞迁移实验表明,ZO3-I4在100μmol·L~(-1)浓度下可显著抑制HCT116细胞的迁移并呈现浓度依赖效应;细胞毒性实验和克隆形成实验表明,ZO3-I4能够提高HCT116细胞对Dox的药物敏感性,与Dox单独处理组相比细胞存活率下降了10%左右;同时,蛋白免疫印迹和流式细胞术证明,ZO3-I4可以促进Dox诱导的促凋亡因子BAX点击此处水平的上升,使Dox诱导的细胞凋亡率提升了1.65%。

人们在沟通中根据受众这一沟通对象对某个话题的态度来调整自己的信息表达，该现象被称为受众调节效应。受众调节效应进一步影响记忆，当个体形成偏向受众态度的记忆偏差时，个体与受众便创造了关于某个话题的共享现实infective colitis。本研究基于共享现实理论，采用共享即相信实验范式，在人际沟通情境下探究抑郁症消极刻板印象的受众调节效应及其对记忆的影响。结果发现：(1)被试会根据受众对抑郁症个体的态度来调整对抑郁症个体的描述和记忆，在受众态度积极(或消极)时，被试会更积极(或消极)地描述和回忆抑郁症个体；(2)相较于抑郁症中性刻IACS-10759化学结构板印象selleck NMR信息，受众消极态度会增强抑郁症消极刻板印象信息的负向描述偏差和负向记忆偏差。这些发现揭示了人际沟通中的受众态度在抑郁症消极刻板印象的共享现实建构中起到重要作用。