盐酸羟哌吡酮对脂多糖诱导小鼠抑郁样和焦虑样行为的改善作用及机制

目的 评价抗抑郁新药盐酸羟哌吡酮(YL-0919)对脂多糖(LPS)诱导的小鼠抑郁样和焦虑样行为的影响及可能机制。方法 将雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+YL-0919组和模型+YL-0919+BD1047组,在实验第1天和第6天分别给予小鼠腹腔注射LPS(0.5 mg·kg~(-1))构建动物模型,并于第2天起每天2次ig给与YL-0919(2.5 mg·kg~(-1))或同时每天1次伴随ip给与Sigma-1受体(Sig-1R)拮抗剂BD1047(4 mg·kg~(-1)),连续给药5 d。以开场实验评价小鼠自发活动和焦虑样行为,以强迫游泳实验评价小鼠抑郁样行为。Western印迹法检测各组小鼠前额皮质NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)和炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)的表达,用反转录多聚合酶链反应(RT-qPCR)检测YL-0919(2μmol·L~(-1))预处理1 h对LPS(1 mg·L~(-1))孵育6 h的BV2小胶质细胞炎症因子mRNA水平的影响。结果 与正常对照组相比,LPS模型组小鼠自发活动没有变化,但其在开场实验中央区的停留时间和进入中央区次数显著缩短(P<0.05,P<0.01),在强迫游泳实验中不动时间显著延长(P<0.01),表现出抑郁样和焦虑样行为;与LPS模型组相比,YL-0919可逆转上述变化(P<0.01,P<0.05,P<0.01),表现出显著抗抑郁和抗焦虑行为活性;且YL-0919抗抑郁和抗焦虑行为效应可以被BD1047所阻断(P<0.05)。小鼠腹腔注射LPS使前额皮质IL-1β和NLRP3表达明显上调(P<0.05),YL-0919能够抑制IL-1β和NLRP3在前额皮质的表达(P<0.01,P<0.05),且该效应能够CHIR-99021体内实验剂量被BD1047所阻断(P<0.05)。YLKorean medicine-0919减少LPS诱导的BV2细胞IL-1β和IL-6 mRNA水平的升高(P<0.01),该作用同样被Sig-1R拮抗剂NE-100所阻断(P<0.05)。结论 YL-0919在LPS诱导焦虑抑郁样动物模型上表现出显著的抗Nirmatrelvir分子式抑郁和抗焦虑行为效应,其机制可能与其激活Sig-1R抑制小胶质细胞激活和炎症因子表达有关。