<正>浙大团队揭示乳酸化调控RNA m6A修饰促进肿瘤浸润髓系细胞的免疫抑制功能北京时间2022年3月22日,浙江大学医学院免疫学研究所王青青教授、来利华副教授与浙大医学院附属二院丁克峰教授团队合作在《分子细胞》(Molecular Cell)在线发表论文——“Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m6A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells”。该研究揭示,肿瘤微环境中积累的乳酸,以蛋白乳酸化修饰(lactylation)的形式调控RNA甲基转移酶METTL3介导的肿瘤浸润髓系细胞(tumor-infiltrating myeloid cells,TIMs)的N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenbiomedical wasteosine,m6A)修饰,促进TIMs的免疫抑制功能,介导肿瘤的免疫逃逸。作者首先利用结肠癌患者的组织样本分析发现,METTL3在TIMs中FUT-175 IC50的表达上调,与不良预后相关。与Mettl3fl/fl (WT)小鼠比较,髓系缺失METTL3 (LysM-cre;M ettl3fl/fl,KO)的小鼠肿瘤生长明显受抑,用METTL3特异性小分子抑制剂SErastin分子式TM2457处理髓系细胞,会削弱其促进肿瘤的能力。RNA-seq分析提示JAK-STAT可能是METLL3调控的下游通路,TIMs的JAK-STAT通路活化在其促肿瘤活性中具有枢纽性作用。随后利用m6A甲基化免疫共沉淀测序分析,证实TIMs中Jak1的mRNA上m6A修饰增加,以m6A-YTHDF1依赖形式提高其在多聚核糖体的翻译效率。JAK1促进转录因子STAT3的磷酸化,启动STAT3下游免疫抑制效应分子IL-6,IL-10,iNOS等表达。