帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种进行性神经退行性疾病,多发于中老年人,是第二大常见的神经退行性疾病。其症状为静息性震颤、运动缓慢、僵硬和体位不稳,其病理表现是黑质致密区(Substantia nigra pars compacta,SNpc)多巴胺能(Dopaminergic,DA)神经元选择性缺失以及路易小体异常累积。PDdeep fungal infection的发病机制十分复杂,与氧化应激、线粒体功能障碍及炎症反应等有关。PD发病除了DA系统,谷氨酸及γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)系统也出现功能紊乱。G蛋白偶联受体多巴胺D2样受体(Dopamine D2 receptor,DRD2)和γ-氨基丁酸受体B(γ-aminobutyric acid receptor B,GABA_BR)与PD运动障碍有关,但其分子机制尚不清楚。1-甲基-4-苯基-1,2,3,4-四氢吡啶(1-Methy-4-pheny1-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)给药后,诱导SNpc区DRD2、G蛋白信号调节因子6(regulators of G protein signaling 6,RGS6)、G蛋白信号调节因子9(regulators of G protein signaling 9,RGS9)、GABA_BR表达改变及炎症反应,并引发小鼠运动功能障碍以及体重降低。硫氧还蛋白-1(Thioredoxin-1,Trx-1)是氧化还原调节蛋白,具有保护神经、调节炎症、抑制细胞凋亡等生物学功能。PUN30119Trx-1高表达可抑制MPTP诱导的神经毒性,改善小鼠PD症状。然而,Trx-1能否通过调节DRD2以及GABA_BR来调节PD运动障碍症状,目前还未见报道。本论文主要研究Trx-1通过对MPTP诱导的PD小鼠SNpc区中DRD2以及下游信号途径、GABA_BR及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptor protein 3,NLRP3)的调节,从而改善PD的运动障碍的作用和机制。主要研究结果:(1)Trx-1高表达可以抵抗MPTP诱导的PD小鼠体重减轻的症状。(2)通过抓杆实验和步态检测,发现Trx-1高表达可以抵抗MPTP诱导的PD小鼠的运动功能障碍。(3)Trx-1高表达回复由MPTP诱导PD小鼠SNpc区酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)表达量的降低。(4)Trx-1高表达抑制由MPTP诱导PD小鼠SNpc区DRD2表达量的升高。(5)Trx-1高表达回复由MPTP诱导PD小鼠SNpc区GABA_BR表达量的降低。(6)Trx-1高表达抑制由MPTP诱导PD小鼠SNpc区RGS6表达量的升高。(7)Trx-1高表达抑制由MPTP诱导PD小鼠SNpc区RGS9的表达量的升高。(8)Trx-1高表达抑制由MPTP诱导PD小鼠SNpc区死亡相关蛋白激酶1(death associated protein kinase 1,DAPK1)表达量的升高。(9)Trx-1高表达抑制由MPTP诱导PD小鼠SNpc区细胞周期蛋白依赖selleck激酶抑制剂性激酶1(Cyclin-dependent kinase 1,CDK1)表达量的升高。(10)Trx-1高表达抑制由MPTP诱导PD小鼠SNpc区NLRP3表达量的升高。小结:Trx-1高表达抵抗MPTP诱导PD造成的小鼠体重减轻及运动能力障碍;Trx-1高表达通过抑制DRD2回复GABA_BR、RGS6、RGS9、DAPK1、CDK1和NLRP3表达。因此,该论文进一步研究了PD的分子机制,以及Trx-1的新靶点,为PD的预防和治疗提供新思路。