目的纳米材料的广泛应用于食品、化妆品、生物医药等领域,可能通过饮食、饮水、呼吸等途径暴露于人体,具有潜在健康风险。量子点和金属纳米材料是两类常见的纳米材料,其安全性仍有待进一步研究。RNA m6A甲基化调控多种生理过程,但其在纳米材料诱导的损伤中作用和机制不明(Michaela et al.,2018,Science,361,1346)。方法 (1)体外实验中,利用肺上皮细胞对量子点(BPQDs,GOQDs,CdSe/ZnS QDs,InP/ZnS QDs)和金属及金属氧化物纳米材料(nTiO_2,nAg,nZnO,nFe_2O_3,nCuO)诱导细胞损伤及m6A甲基化水平行筛查;(2)结合MRIP-seq和RNA-seq测序及生化和分子生物学技术,检测不同纳米材料暴露后CH-223191生产商的损伤效应及受m6A调节的通路;(3)利用小干扰RNA或者抑制剂干预m6A通路及其上游通路后,检测对纳米材料诱导肺损伤的影响;(4)体内实验中,利用气管滴注的方式,将小鼠肺组织暴露于不同纳米材料及结合小分子抑制剂干预,检测纳米材料暴露对肺组织损伤的影响及其与m6A甲基化的关系。结果 (1)体外实验中,BPQDs,nTiO_2,nFe_2O_3,nZnO等均可诱导细胞内整体甲基化水平升高以及细胞损伤发生;selleck Mirdametinib(2)结合多组学测序和生化检测,我们发现BPQDs通过下调去甲基化蛋白ALKBH5表达,从而调节RNA m6A升高,硒离子稳态、脂氧合酶通路和花生四烯酸代谢通路相关分子SELLOW,COX6B2,NDUFB9和GPX4mRNA发生m6A修饰,后IGZO Thin-film transistor biosensor者被YTHDF2蛋白识别后发生降解,进而诱导肺细胞铁死亡(Ruan et al.,2021,Small Methods,5,2001045)。而nTiO_2通过脂质活性氧依赖性的方式激活p-ERK1/2增强甲基化蛋白METTL3的稳定性,进而促进m6A水平升高,其中TGF-β通路、炎症通路中抑制性分子AMH和MUC5B被m6A修饰,而后被YTHDF2识别并降解,进而促进肺炎症反应(Ruan et al.,2022,Environmental Pollution,119986);(3)利用小干扰RNA或者抑制剂干预ALKBH5和METTL3表达及其上游通路后,均可减轻BPQDs和nTiO_2诱导的肺损伤;脂质抗氧化剂Fer-1干预是减轻BPQDs和nTiO_2诱导的肺损伤的可行策略。(4)气管滴注将小鼠肺组织暴露于nTiO_2,可在肺组织中检测到m6A甲基化水平升高、ERK1/2通路、炎性因子通路、TGF-β通路和激活等肺损伤指标;而且Fer-1干预可减轻nTiO_2暴露诱导的肺损伤。结论不同类型纳米材料可通过改变甲基转移酶或者去甲基转移酶表达控制基因m6A甲基化修饰水平介导肺损伤的发生,Fer-1干预可作为不同纳米材料诱导肺损伤的有效干预手段,对纳米材料的安全性评估和防护提供潜在干预策略。