相比于正常细胞而言,肿瘤细胞的代谢活动异常旺盛,导致肿瘤组织的微环境呈现独特的氧化还原FUT-175溶解度特征,并与肿瘤的发生发展、侵袭转移和多药耐药性等方面密切相关。因确认细节此,利用影像学手段精准检测肿瘤微环境具有极其重要的意义。近年来,剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE)是一种临床新兴的超声成像技术,常用于评估组织弹性、提供组织硬度等相关信息,在检测和评估肿瘤、肝脏纤维化和心肌功能等方面表现出巨大的临床应用价值。然而,目前临床上使用的靶向超声微泡造影剂由于无法传播剪切波,并不适用于SWE造影成像。基于此,本文聚焦于SWE用于肿瘤微环境的精准检测和疗效评估,设计制备了两类新型的SWE影像探针,分别用于肿瘤微环境中凋亡酶(Caspase3)含量和钙离子(Ca~(2+))浓度的精准检测和疗效评估。主要研究内容如下:1、新型弹性成像造影剂用于肝癌的精准诊断:SWE是一种利用剪切波(横波)量化组织弹性模量的新型超声功能成像技术;然而,目前SWE无法区分具有相似弹性模量的病变组织,比如肝癌化疗导致的局灶性肝病,其病理特征类似于肝转移瘤,易产生假阳性信号。本研究提出了一种调控化学键强度改变弹性模量的新策略,设计制备了特异性响应肝癌中GSH和Caspase3的SWE探针:Ac-Asp-Glu-Val-Asp-Cys(St Bu)-Lys(Fe_3O_4)-CBT(Fe_3O_4@1)纳米探针,用于肝癌的精准SWE影像诊断。Fe_3O_4@1纳米探针可与肝癌组织中过表达的谷胱甘肽(GSH)及凋亡酶(Caspase3)发生特异反应,引发氰基苯并噻唑(CBT)与半胱氨酸之间的缩合反应(CBT缩合反应),形成共价键交联体,导致肿瘤组织的弹性模量显著增加。水溶液、Huh7细胞、皮下瘤模型鼠和原位肝癌模型鼠等实验结果表明,Fe_3O_4@1可响应谷胱甘肽(GSH)及凋亡酶(Caspase3)发生共价交联,显著增强目标区域的弹性模量对比。其中,Fe_3O_4@1特异性响应肝癌中的Caspase3后,弹性模量信号差异增加了约5.0倍,实现了对肝癌的精准SWE诊断。该工作提出的基于调控化学键强度改变弹性模量的创新策略,将为探索新型超声造影剂提供借鉴性研究思路,并有望拓展SWE用于肿瘤微环境的精准检测。2、新型弹性成像造影剂用于肿瘤钙离子稳态失衡监控:离子干扰疗法(ion interference therapy,IIT)是一种新型的肿瘤治疗技术,主要是利用癌细胞内离子的异常分布或积累,干扰癌细胞自身的生物学功能,造成癌细胞不可逆的物理损伤,或激活生物化学反应产生毒性成分,诱导癌细胞死亡。然而,如何利用影像技术实时监控此过程依然是一个瓶颈问题。本工作基于海藻酸钠与钙离子(Ca~(2+))的强螯合能力且螯合前后凝胶弹性模量呈现显著差异的特性,利用SWE实现了可动态监控Ca~(2+)干扰的肿瘤治疗。制备了可注射的海藻酸钠探针,用于螯合肿瘤微环境中的Ca~(2+),使得肿瘤细胞内、外的Ca~(2+)稳态失衡,逆转Ca~(2+)的分布状态,实现肿瘤细胞杀伤;值得一提的是,海藻酸钠螯合Ca~(2+)过程中,水凝胶的弹性模量也随之而改变,利用SWE技术实时动态监控了这一过程。水溶液实验证实,SWE可以动态监控、区分海藻酸钠螯合不同浓度(2、3、4、5 m M)的Ca~(2+),SWE信号从124.3 d B增加到185.8 d B。癌细胞和荷瘤鼠实验结果表明,海藻酸钠可干扰肿瘤细胞内、外Ca~(2+)稳态,导致肿瘤细胞死亡,抑制肿瘤的生长。与对照组相比,将海藻酸钠注射至肿瘤后,SWE信号在120 s内即有明显提升,随着治疗过程的持续进行,5天后肿瘤部位的SWE强度达到了128.5 d B,约为注射前的10.1倍。该工作提出的SWE实时监控肿瘤Ca~(2+)干扰的新infection-prevention measures策略,有望为离子干扰疗法的诊疗一体化提供一种可借鉴的研究方法。