研究背景:动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)导致缺血性心脏病、卒中和外周动脉疾病。在过去的20年里,与AS相关的疾病发病率和病死率在中国大幅上升。AS发生机制目前研究得仍不是特别清楚,涉及血脂异常、炎症、氧化应激、免疫紊乱等。辛伐他汀是防治AS常用的调节血脂药物Medial medullary infarction (MMI),但是其半衰期较短、生物利用度低,且具有肌肉症状、肝脏毒性等不良反应。氧化应激是AS的主IACS-10759要发病机制之一,然而小分子抗氧化剂并没有表现出体内防治AS的积极作用。表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechingallate,EGCG)是绿茶中的天然多酚化合物,具有抗氧化、抗炎症、抗血栓、抗血管增生、抗动脉硬化等多种心血管保护作用,但是生物利用度低、稳定性差,限制了它的应用。为了解决辛伐他汀和EGCG生物利用度低、稳定性差的缺点,我们试图构建一种运载辛伐他汀和EGCG和靶向巨噬细胞的脂质体纳米颗粒(SE-LNPs),提高这两种药物的生物利用度及稳定性。本研究旨在探究此脂质体纳米颗粒对AS的作用以及具体作用机制,并为从靶向巨噬细胞的角度治疗AS的临床转化提供实验室依据。目的:开发一种稳定的、可静脉注射的运载辛伐他汀和EGCG的脂质体纳米颗粒,发挥降脂、抗氧化、抗凋亡、抗炎和M2极化的多功能作用,达到靶向巨噬细胞治疗AS的目的。方法:本研究以辛伐他汀(SIM)为模型药,EGCG为抗氧化剂,以二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)为主要载体制备脂质体纳米颗粒(SE-LNPs),并鉴定其表征。体外测试了纳米颗粒的细胞毒性、吞噬作用、抗氧化、抗炎、M2极化和抗凋亡性能。ApoE-/-AS小鼠作为动物模型,纳米颗粒处理后,观察血脂、主动脉根部油红染色和HE、Masson切片的变化。结果:1.我们制备的SE-LNPs在镜下呈球形。LNPs和SE-LNPs的粒径分别为(185.47±0.61)nm和(208.90±3.99)nm。Zeta电位接近-20 mV。所有纳米颗粒的多分散性指数均小于0.2。SE-LNPs中SIM的载药率(LC)和包封率(EE)分别为(43.39±7.6)%和(93.57±1.28)selleckchem Alpelisib%。体外释放实验显示SE-LNPs具有缓释行为。2.体外细胞实验证明SE-LNPs组未表现出细胞毒性。与内皮细胞相比,巨噬细胞吞噬更多的Rho-LNPs。SE-LNPs能有效清除应激状态下巨噬细胞内的ROS,但没有将ROS降至生理浓度之下。SE-LNPs有效的抑制氧化应激导致的巨噬细胞凋亡,促进巨噬细胞向M2极化,并降低IL-1β、TNF-α、IL-6水平,发挥抑制炎症反应的作用。3.SE-LNPs降低高脂诱导的ApoE-/-小鼠血液中TG、TC和LDL-C的水平,对HDL-C无明显作用。SE-LNPs减少了 ApoE-/-小鼠整条主动脉AS斑块和主动脉根部的坏死核心面积,并提高了主动脉根部斑块内的胶原蛋白含量,增加了斑块的稳定性。结论:SE-LNPs具有抗氧化、抗凋亡、抗炎、促进M2极化、降低血脂的作用,减少了 AS斑块和脂质坏死核心的形成,是一种可靠的靶向巨噬细胞治疗AS方法。