迄今为止,癌症仍然是对人类健康威胁最大的疾病之一。人们一直致力于探索各种治疗策略来克服癌症。在过去几十年里,免疫疗法的发展改变了癌症治疗模式。免疫治疗是以激活机体整体免AG-221作用疫系统攻击肿瘤细胞,达到治疗肿瘤、预防肿瘤复发与转移并最终根治肿瘤的一种治疗方法。然而因为肿瘤具有多种免疫逃逸机制以逃避免疫系统的监测和消除,大多数患者的免疫治疗效果至今不理想。最近的研究表明,光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)能使肿瘤细胞产生大量活性氧(Reactive oxygen species,ROS),引发免疫原性细胞死亡(Immunogenic cell death,ICD)效应,提高肿瘤对免疫治疗的敏感性。然而,由于光敏剂递送效率低以及受到肿瘤微环境中与谷氨酰胺代谢密切相关的各种防御机制的限制,单纯的光动力疗法只能发挥有限的免疫治疗效果。例如,光动力疗法产生的活性氧会被肿瘤细胞谷氨酰胺代谢产物谷胱甘肽(Glutathione,GSH)快速清除,从而削弱光动力疗法引起的免疫原性细胞死亡效应。此外,与谷氨酰胺代谢途径相关的免疫抑制肿瘤微环境有利于免疫抑制细胞的渗透,抑制单纯的光动力疗法引发的免疫治疗效果。因此,能够同时破坏肿瘤细胞内氧化还原稳态和逆转肿瘤免疫抑制微环境的简单策略对于增强光动力疗法的免疫治疗效果至关重要。受此启发,本课题通过谷氨酰胺酶(Glutaminase,GLS)抑制剂Compound 968(C968)和光敏剂二氢卟吩Baf-A1核磁e6(Chlorine6,Ce6)的自组装,制备了具有双重协同效应的无载体免疫治疗纳米药物,命名为C9SN。由于无载体纳米粒C9SN仅由活性药物组成,因此具有较高的载药量和包封率,此外与游离药物相比,C9SN能较多地在肿瘤部位蓄积并更多地被肿瘤细胞摄取,故C9SN能提高光敏剂Ce6的递送效率。C9SN被递送至肿瘤部位后,C9SN中的谷氨酰胺酶抑制剂C968通过抑制细胞谷氨酰胺代谢可以减少光动力疗法产生的活性氧被谷胱甘肽消除,放大细胞内氧化应激,造成严重的细胞死亡并增强ICD效应,从而提高了细胞的免疫原性。此后,增强的ICD效应产生的新抗原促进了小鼠淋巴结中树突状细胞的成熟,从而募集并激活细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocytes,CTLs)。同时,C9SN通过BioMark HD microfluidic system阻断肿瘤微环境的谷氨酰胺代谢来重塑免疫抑制肿瘤微环境,使抗炎M2型肿瘤相关巨噬细胞极化为促炎M1型肿瘤相关巨噬细胞,从而进一步募集和激活CTLs。最终,C9SN有效地抑制原发性和远处肿瘤的生长。总之,这种“一石二鸟”的策略将有助于增强肿瘤免疫原性和缓解肿瘤免疫抑制,从而提高光动力疗法的免疫治疗效果。