第一部分吡仑帕奈在不同疾病和剂量下的安全性Meta分析目的:系统评价不同剂量的吡仑帕奈在癫痫和其他患病人群中的安全性,为临床合理用药提供参考。方法:检索中英文数据库(万方数据库、维普数据库、中国知网、Embase、Cochrane Library、Clinical Trials.gov、Pub Med)搜集吡仑帕奈治疗各神经系统疾病的随机对照试验,检索时限为自建库至2022年7月。由三位研究人员独立进行文献筛选、数据提取和文献质量评价。使用软件Review Manager 5.3和R 4.2.1进行Meta分析,选择危险差(RD)为效应指标,Mantel-Haenszel法合并效应量,计算点估计值和95%可信区间。采用逆方差加权的(Inverse variance-weighted)Meta回归模型分析吡仑帕奈常用剂量(2、4、8、12 mg)与不良事件RD之间的剂量-反应关系,并对吡仑帕奈在不同研究人群中的安全性和耐受性进行亚组分析。结果:共纳入17项研究,5711名患者。研究人群包括难治性癫痫部分性发作、帕金森病、原发性全面性强直阵挛发作、偏头痛、痛性糖尿病神经病变、肌萎缩侧索硬化症、Lennox-Gastaut综合征。治疗周期为10至48周,一般以2 mg吡仑帕奈的起始剂量逐步滴定到4、8或12 mg的维持剂量。Meta分析结果显示:11种常见不良事件(攻击、共济失调、平衡失调、头晕、跌倒、疲乏、易怒、皮疹、嗜睡、眩晕和体重增加)在吡仑帕奈组中的发生率高于安慰剂组,差异具有统计学意义(P<0.05),严重不良事件在吡仑帕奈组中的发生率与安慰剂组无统计学差异(P>0.05)。Meta回归显示:共济失调(P<0.01)、头晕(P<0.01)、疲乏(P=0.03)和嗜睡(P=0.02)的发生率有明显的剂量依赖性。亚组分析显示:癫痫患者因不良事件导致的停药率低于其他疾病患者,而精神系统常见不良事件(攻击和易怒)只发生在癫痫患者中。结论:吡仑帕奈的安全性与疾病和剂量有关。当吡仑帕奈的给药剂量超过4 mg时,不良事件的发生风险显著增加。相比于其他神经系统疾病患者,癫痫患者对吡仑帕奈的耐受性更高,但要重点关注精CL13900神系统不良事件。第二部分醋酸艾司利卡西平对大鼠体内吡仑帕奈药动学影响目的:建立大鼠血浆中吡仑帕奈的检测方法,研究醋酸艾司利卡西平对吡仑帕奈药代动力学的影响。方法:将12只雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分两组,每组6只,对照组为吡仑帕奈单独给药组,实验组为吡仑帕奈联合醋酸艾司利卡西平给药组。其中,吡仑帕奈的给药剂量为1 mg/kg,醋酸艾司利卡西平的给药剂量为72 mg/kg。于不同时间点取血,血浆样品以吡仑帕奈-D_5为内标定量,用乙酸乙酯进行液液萃取。采用超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)法对吡仑帕奈的血浆浓度进行定量分析,色谱柱为Titank C_(18)(2.1 mm×50 mm,3.0μm),以0.1%甲酸水(A)-乙腈(B)为流动Inflammation and immune dysfunction相进行梯度洗脱。利用DAS 2.1.1软件的非房室模型计算吡仑帕奈在大鼠体内的药代动力学参数。结果:吡仑帕奈在0.3～600 ng/m L范围内具有良好的线性关系,相关系数大于0.999,提取Decitabine回收率为75.9%～80.3%,精密度、准确度、基质效应和稳定性均符合方法学要求。药代动力学结果表明,与吡仑帕奈单独给药相比,联合醋酸艾司利卡西平给药时,吡仑帕奈的AUC_(0→24)、AUC_(0→∞)和C_(max)分别降低了30.28%、30.34%和46.94%,CL_z增加了32.08%。结论:本研究开发并验证了一种灵敏的UPLC-MS/MS的方法来测定SD大鼠血浆中吡仑帕奈的浓度,并成功用于醋酸艾司利卡西平对吡仑帕奈药代动力学影响的研究中。研究结果表明,醋酸艾司利卡西平能显著增加吡仑帕奈在大鼠体内的口服清除率,从而减少吡仑帕奈在大鼠体内的血浆暴露量。