由于易于吸收、高效率、安全性较高以及对环境的影响较少,有机硒化合物已经引起了人们的普遍重视,尤其是其在抗癌领域的应用,已经取得了长足的发展,从而为癌症的预防和控制提供了重要的支持。非甾体抗炎药可以显著抑制肿瘤细胞,从而起到良好的抗癌预防作用,但是有一定的毒性反应。对现有的非甾体抗炎药进行改性,提高肿瘤抑制能力,减少毒副作用,具有很好的研究前景。本文旨在研究有机硒化合物与非甾体抗炎药的结合,以发挥它们在肿瘤抑制方面的优势。目前该研究设计并合成了四类具有抗肿瘤活性且毒性较低的有机硒衍生物。通过这些研究,我们期望能够发现更有效的抗肿瘤药物。1、第一类有机硒衍生物:以6种非甾体抗炎药、烟酸以及异烟酸为基本骨架,以酰胺基团作为连接基团,引入硒氰及二硒醚结构,合成了一类硒氰及二硒醚衍生物,共计16个新型分子。采用MTT法研究了它们对人类结肠腺癌细胞系(Caco2)、人类胃癌细胞系(BGC-823)、人类乳腺癌细胞系(MCF-7)和人类前列腺癌细胞系(PC-3)的增殖抑制活性。经过筛选,我们发现了两种最具活性的化合物I-1f和I-1g,它们能够显著降低PC-3细胞中的抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量,同时显著提高促炎细胞因子IL-2和促凋亡半胱天冬酶蛋白Caspase-3的表达水平。此外,与依布硒啉相比,大多数衍生物表现出中等至良好的谷胱甘肽过氧化物酶样活性。这两种化合物的促凋亡能力和抗氧化活性,显示了化合物I-1f和I-1g能够通过抗氧化的方式来诱导肿瘤细胞凋亡,进而发挥出其对肿瘤细胞的抑制活性,这也为非甾体抗炎药有机硒衍生物的分子结构的设计与优化提供一定的参考Pidnarulex依据。2、第二类有机硒衍生物:以8种非甾体抗炎药为基本骨架,以酰胺基团作为连接基团,引入异硒氰酸酯及硒脲结构,合成了一类异硒氰酸酯及硒脲衍生物,共计16个新型分子。采用MTT法研究了它们对人类结肠癌细胞系(SW480)、人类宫颈癌细胞系(He La)、人类肺癌细胞系(A549)、人类乳腺癌细胞系(MCF-7)的增殖抑制活性。最终筛选出2种活性最强的化合物II-6b和II-6f,它们能够显著降低MCF-7细胞中的抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量,同时显著提高促炎细胞因子IL-2和促凋亡半胱天冬酶蛋白Caspase-3的表达水平。然后进行了抗氧化活性评估,实验结果显示化合物II-6b和II-6f能够通过清除活性氧自由基、抗氧化、促进DNA损伤修复的方式来诱导肿瘤细胞凋亡,进而发挥出其对肿瘤细胞的抑制活性。最后还研究了化合物II-6b和II-6f对含硒酶硫氧还蛋白还原酶1(Trx R1)的药物敏感性,进行了分子柔性对接实验,总体分析评估了结合亲和力和共价反应的可能性。实验结果显示,化合物II-6b具有最高的平均结合能量和更大的硒-半Fixed and Fluidized bed bioreactors胱氨酸相互作用可能性,最可能成为Trx R1抑制剂。3、第三类有机硒衍生物:以10种非甾体抗炎药为基本骨架,以酰胺基团作为连接基团,引入硒氰及创新型有机硒结构三氟甲基硒,合成了第一类硒氰及三氟甲基硒衍生物,共计20个新型分子。采用MTT法研究了它们对人类结肠癌细胞系(SW480)、人类宫颈癌细胞系(He La)、人类肺癌细胞系(A549)、人类乳腺癌细胞系(MCF-7)的增殖抑制活性。最终筛选出2种活性最强的化合物III-2h和III-2i,它们能够显著降低MCF-7细胞中的抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量,同时显著提高促炎细胞因子IL-2和促凋亡半胱天冬酶蛋白Caspase-3的表达水平。然后进行了抗氧化活性评估,实验结果显示化合物III-2h和III-2i能够通过清除活性氧自由基、抗氧化、促进DNA损伤修复的PR-171临床试验方式来诱导肿瘤细胞凋亡,进而发挥出其对肿瘤细胞的抑制活性。最后还研究了化合物III-2h和III-2i对含硒酶硫氧还蛋白还原酶1(Trx R1)的药物敏感性,进行了分子柔性对接实验,总体分析评估了结合亲和力和共价反应的可能性。实验结果显示,化合物III-2h具有最高的平均结合能量和更大的硒-半胱氨酸相互作用可能性,具有成为Trx R1抑制剂的潜在药用价值。4、第四类有机硒衍生物:以10种非甾体抗炎药为基本骨架,以酯基基团作为连接基团,引入硒氰及三氟甲基硒结构,合成了第二类硒氰及三氟甲基硒衍生物,共计20个新型分子。采用MTT法研究了它们对人类上皮性结直肠腺癌细胞系(Caco2)、人类胃癌细胞系(BGC-823)、人类乳腺癌细胞系(MCF-7)和人类前列腺癌细胞系(PC-3)的增殖抑制活性。最终筛选出3种活性最强的化合物IV-2a、IV-2g和IV-2i,它们能够显著降低BGC-823细胞中的抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量,同时显著提高促炎细胞因子IL-2和促凋亡半胱天冬酶蛋白Caspase-3的表达水平。然后进行了抗氧化活性评估,实验结果显示化合物IV-2a、IV-2g和IV-2i能够通过清除活性氧自由基、抗氧化、促进DNA损伤修复的方式来诱导肿瘤细胞凋亡,进而发挥出其对肿瘤细胞的抑制活性。最后还研究了这三种化合物对含硒酶硫氧还蛋白还原酶1(Trx R1)的药物敏感性,进行了分子柔性对接实验,总体分析评估了结合亲和力和共价反应的可能性。实验结果显示,化合物IV-2a具有最高的平均结合能量和更大的硒-半胱氨酸相互作用可能性,具有成为Trx R1抑制剂的潜在药用价值。总的来说,本研究设计合成了四类新型有机硒衍生物,通过实验模型进行研究,筛选出有效的具有肿瘤细胞抑制活性的的化合物,并且研究了这些化合物的药物敏感性,结果比较理想,上述筛选出的新型有机硒化合物都有可能成为潜在的抗癌新药。