背景:恶性脑肿瘤因其对周围正常脑组织的侵袭而难以完BMN 673体内全切除,从而易于复发,且增殖扩大迅速,导致难以治愈,患者生活质量差,预后差,生存率低,是威胁人类生命健康的重大疾病之一。颅内恶性肿瘤的病因及发病机制尚未完全探究清楚,但以往的研究已经发现与恶性脑肿瘤发病相关的一些风险因素,然而尚且无法证明这些危险因素与肿瘤发病之间的因果关系。端粒(telomere)是真核细胞染色体末段由富含鸟嘌呤(G)的多重复DNA序列与端粒结合蛋白组成的特殊结构,对维持基因组的完整性与基因表达的调控起着重要的作用。近年有研究提示,较长的端粒长度可能引起恶性脑肿瘤发生风险增加。在以往的端粒长度-恶性脑肿瘤风险的病例对照研究中,研究者对端粒长度的测量往往在疾病发生之后进行,而形成的恶性脑肿瘤可能会对端粒长度产生影响,即造成反向因果偏倚的产生。孟德尔selleck产品随机化(Mendelian randomization)是一种较为可靠的病因推断手段,能较好弥补传统研究方法的不足,近年来广泛应用于流行病学领域。通过利用已公开发表的全基因组关联研究(Genome-wide association studies,GWAS)数据,引入遗传变异作为工具变量(instrumental variable,IV),探究暴露与结局之间的因果关系。根据孟德尔第二遗传定律——自由组合定律,具有两对相对性状的亲本杂交产生的子一代产生配子时随着等位基因分离,非等位基因自由组合,即遗传变异独立遗传且呈现出随机性,因而后代基因型很少受环境混杂因素影响。同时遗传变异的出现在时间上先于后天环境混杂因素,因而可以最大程度避免反向因果偏倚对暴露与环境之间因果关联分析结果的影响。目的:利用两样本孟德尔随机化(2 sample Mendelian randomization,2SMR)方法探究端粒长度(telomere length)与恶性脑肿瘤发病风险之间的因果关系,对恶性脑肿瘤的防治提供理论依据。方法:采用公共数据库中端粒长度的GWAS数据(样本个数472174)和公共数据库中恶性脑肿瘤的GWAS数据(样本个数218792),使用R软件包“Two Samconservation biocontrolple MR”(版本0.5.6)在Rstudio(版本4.2.2)中,根据预设的阈值提取与端粒长度显著相关(全基因组显著水平P<5e-8)的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)位点作为遗传工具变量,通过在结局(恶性脑肿瘤)GWAS数据库中进行匹配来查找符合条件的SNP,以进行关联性分析。主要采取逆方差加权(Inverse Variance Weighted,IVW)法、MR-Egger回归法进行2SMR分析,根据效应指标比值比(odds ratio,OR)和95%可信区间(confidence interval,CI)评估结果。通过“留一法”(Leave-One-Out method)进行敏感性分析、Cochran Q法进行异质性检验、MR-Egger回归法进行多效性检验等,来验证分析结果的可靠性和稳定性。结果:研究共纳入137个SNP,IVW法(OR=2.56,95%CI:1.46-4.49)及MR-Egger法(OR=3.29,95%CI:1.18-9.13)分析结果显示随着端粒长度的增加,恶性脑肿瘤的发病风险会随之增加,且结果具有统计学意义。“留一法”显示结果稳定,不存在对结果有根本性影响的工具变量,且该因果关系为正向;同时可以剔除异质性和基因多效性对因果推断产生的影响。结论:2SMR分析结果显示,随着端粒长度增加恶性脑肿瘤的发生风险会随之增加。