癌症是一种复杂多变的疾病,尽管目前临床上已经有许多治疗手段及药物,但它自身的多药耐药特性以及不良的预后使得抗肿瘤药物的研发任务依旧艰巨。天然的齐墩果烷型五环三萜类化合物,18β-甘草次酸(18β-glycyrrhetinic acid,18β-GA)显示出良好的肿瘤预防和治疗潜力。但该类化合物本身的水溶性差和生物利用度低等缺陷,限制了它作为抗肿瘤制剂的使用,另外其生物活性与临床使用的药物仍有差距。因此,利用组合化学等药物设计原理向18β-GA的结构骨架中引入活性基团,通过结构修饰有望获得水溶性更佳且高效低毒的先导化合物。本研究以18β-GA为结构改造的母核,运用拼接原理共合成了两个系列的α,β-不饱和羰基修饰的18β-GA衍生物。测试了它们的细胞毒活性,并预测了活性衍生物潜在的蛋白质靶点。本FG-4592研究内容大致分为以下三个部分:第一部分设计、合成并表征了两个系列确认细节的18β-GA衍生物。在系列一中,主要利用氧化反应、酯化反应等将含有多种取代基的肉桂酸肟酯基团引入C-3位,合成了肉桂酸肟酯类18β-GA衍生物。在系列二中,利用氧化反应、羟醛缩合反应以及亲核取代反应等将含有多种吸电子取代基的苯亚甲基基团引入到C-2位上,与A环的C-3位羰基形成环外的α,β-不饱和羰基结构。另外,C-30位连接了不同碳链长度的烷基三苯基膦阳离子基团,以期产生靶向肿瘤细胞线粒体的活性。以上两个系列的合成均为4步反应,共57个中间体和终产物。第二部分通过MTT法测试了两个系列衍生物对4种人类癌细胞系,分别是人乳腺癌细胞MCF-7,人结肠癌细胞HCT-116,人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y以及人肝癌细胞HepG2和1种人体正常肝细胞QSG-7701的细胞毒活性。其中,第二系列衍生物67a,67h以及67j对HCT-116、SH-SY5Y和HepG2共3种人类癌细胞系的抗增殖活性最佳,IC5genetic nurturance0值范围为1.52至3.46μM,活性稍逊于阳性对照药物阿霉素。第三部分基于反向找靶理念,利用Super-PRED开源数据库预测了活性衍生物67a,67h以及67j可能作用的蛋白质靶点,随后完成了 KEGG通路富集以及蛋白质互作网络分析。综合以上3个活性衍生物的结果,筛选出人源STAT3作为关键蛋白质靶点。最后,利用AutoDockTools等软件分析并展示了 67a,67h以及67j与STAT3蛋白的分子对接结果,3个衍生物都能够与靶蛋白强结合,产生氢键、疏水作用等分子间作用力。