第一部分迷走神经刺激对帕金森病大鼠模型的治疗作用研究目的:研究迷走神经刺激对帕金森病(Parkinson’s disease,PD)大鼠行为学的影响,以及左侧迷走神经刺激(Left vagus nerve stimulation,LVNS)与右侧迷走神经刺激(Right vagus nerve stimulation,RVNS)的疗效比较。方法:50只大鼠随机分为溶剂组、鱼藤酮组、鱼藤酮+假手术组、鱼藤酮+LVNS组以及鱼藤酮+RVNS组,每组10只。采用鱼藤酮腹腔注射21天的方法构建PD大鼠模型。袖套(Cuff)电极植入大鼠颈部迷走神经颈动脉鞘,使用在体无线刺激系统进行迷走Nirogacestat采购神经电刺激。刺激前后进行旷场实验、平衡木行走实验以及爬杆实验。结果:鱼藤酮+LVNS组和鱼藤酮+RVNS组与鱼藤酮组和鱼藤酮+假手术组治疗后对比,旷场实验的总路程、站立次数、平均速度、中央区时间占比高于鱼藤酮组和鱼藤酮+假手术组(P<0.001),平衡木行走实验中总时间、打滑次数低于鱼藤酮组和鱼藤酮+假手术组(P<0.001),爬杆实验中总时间低于鱼藤酮组和鱼藤酮+假手术组(P<0.001)。鱼藤酮+LVNS组和鱼藤酮+RVNS组行为学检测治疗前后对比,旷场实验中总路程、站立次数、平均速度、中央区时间占比治疗前低于治疗后(P<0.001),平衡木行走实验中总时间、打滑次数治疗前高于治疗后(P<0.001),爬杆实验中总时间治疗前高于治疗后(P<0.001)。鱼藤酮+LVNS组与鱼藤酮+RVNS组治疗后对比,旷场实验中总路程、站立次数、平均速度、中央区时间占比鱼藤酮+LVNS组低于鱼藤酮+RVNS组(P<0.01),平衡木行走实验中总时间、打滑次数鱼藤酮+LVNS组高于鱼藤酮+RVNS组(P<0.01),爬杆实验中总时间鱼藤酮+LVNS组高于鱼藤酮+RVNS组(P<0.01)。结论:迷走神经刺激对PD大鼠具有治疗作用,可以改善PD大鼠的运动行为障碍和非运动行为障碍。并且RVNS比LVNS对PD大鼠有更好的治疗效果。第二部分迷走神经刺激对帕金森病大鼠治疗作用的机制研究目的:研究迷走神经刺激对PD大鼠黑质部位DJ-1、Ca MK IV、VMAT2、Nurr1、CREB1、TH、α-Syn的表达水平以及黑质多巴胺水平的影响,并对比LVNS与RVNS。方法:44只大鼠随机分为溶剂组、鱼藤酮组、鱼藤酮+LVNS组以及鱼藤酮+RVNS组,每组11只。采用鱼藤酮腹腔注射21天的方法构建PD大鼠模型。Cuff电极植入大鼠颈部迷走神经颈动脉鞘,使用在体无线刺激系统进行迷走神经电刺激。刺激结束后取大鼠脑进行黑质部位TH、α-Syn的免疫组化检测以及DJ-1、Ca MK IV、VMAT2、Nurr1、TH、α-Syn的免疫荧光检测,取大鼠黑质组织进行CREB1、α-Syn的免疫印迹检测,取大鼠黑质组织进行多巴胺的液质联用检测。结果:鱼藤酮+LVNS组和鱼藤酮+RVNS组与鱼藤酮组对比,免疫组化检测提示TH表达增加(P<0.001)以及α-Syn表达减少(P<0.001),免疫荧光检测提示DJ-1、Ca MK IV、VMAT2、Nurr1、TH表达增加(P<0.001)以及α-Syn表达减少(P<0.001),免疫印迹提示CREB1表达增加(P<0.001)以及α-Syn表达减少(P<0.001),液质联用提示多巴胺水平增加(Pselleck Pidnarulex<0.001)。鱼藤酮+RVNS组与鱼藤酮+LVNS组对比,免疫组化检测提示TH表达增加(P<0.001)以及α-Syn表达减collapsin response mediator protein 2少(P<0.001),免疫荧光检测提示DJ-1、Ca MK IV、VMAT2、Nurr1、TH表达增加(P<0.01)以及α-Syn表达减少(P<0.01),免疫印迹提示CREB1表达增加(P<0.01)以及α-Syn表达减少(P<0.01),液质联用提示多巴胺水平增加(P<0.01)。结论:VNS可以激活帕金森病大鼠黑质多巴胺神经元中DJ-1/Ca MK IV/CREB1以及DJ-1/Nurr1通路,改善黑质的多巴胺耗竭状态并抑制α-Syn,进而发挥对黑质多巴胺能神经元的神经保护作用。RVNS对黑质多巴胺能神经元的神经保护作用优于LVNS。