基于8-羟基喹啉(8-HQ)骨架的化合物通过酚羟基氧原子和喹啉氮原子螯合Cu~(2+)、Fe~(2+)、Zn~(2+)等金属离子发挥广泛的生理活性。然而,不可控的金属螯合存在产生较大毒副作用的风险,限制了该类化合物的进一步临床应用。通过对8-HQ的螯合必需基团进行修饰,得到无金属螯合能力,但能在特定条件活化释放8-HQ并恢复金属螯合能力的前药,是提高药物可控性的有效策略。然而,现有的8-HQ前药均是在其羟基氧原子上进行修饰得到,致使8-HQ前药类型有限,本课题将前药修饰位点聚焦于喹啉氮原子,构建了一系列全新的8-HQ季铵盐更多前药,并对其抗肿瘤活性进行评价。对8-HQ的喹啉氮进行烷基化反应,引入苯硼酸频那醇酯、叠氮基、N,N-二甲基氨基甲酸酯等功能基团,构建了8-HQ季铵盐前药QUM-1～QUM-3。利用紫外medical assistance in dying-可见光光谱法证明了三个前药能分别经过氧化氢、三苯基膦和乙酰胆碱酯酶活化释放8-HQ,证明了8-HQ季铵盐前药设计的可行性,从而丰富了8-HQ前药构建的策略。糖类前药由于低毒性和高靶向性一直被认为具有广泛的应用前景。本研究接下来将8-HQ季铵盐前药构建策略与糖分子结合,并结合传统前药策略分别在8-HQ的酚羟基氧和喹啉氮上引入β-D-葡萄糖,合成PR-171说明书了4个8-HQ羟基氧修饰的葡萄糖前药(Glc-1～Glc-4)和2个8-HQ喹啉氮修饰的葡萄糖季铵盐前药(Glc-5和Glc-6)。利用紫外-可见光光谱法和钙黄绿素荧光竞争试验考察了前药响应β-D-葡萄糖苷酶释放8-HQ的能力,发现不同前药均能响应糖苷酶释放8-HQ,但释放速率和释放量有所差异,Glc-2在前3 h内快速释放,最终释放率95%,Glc-4在前2 h内快速释放最终释放率70%,Glc-6全程释放较为缓慢,在第16 h释放达饱和,释放率10%。通过MTT法测定了6个前药对两种肿瘤细胞和两种正常细胞的增殖抑制活性,发现与8-HQ相比,糖基修饰提高了前药对肿瘤细胞的选择性,并且葡萄糖羟基是否有乙酰基修饰显著影响前药对肿瘤细胞的毒性。MTT比色法结果发现前药Glc-4对肿瘤细胞的毒性最强(对人卵巢癌细胞SK-OV-3和人乳腺癌细胞MDA-MB-231的IC_(50)分别为0.69μM和1.74μM),而Glc-2的肿瘤细胞选择性最高(平均选择性指数相比8-HQ提高5倍以上)。接下来,通过Annexin V-FITC/PI染色法表征了前药诱导肿瘤细胞凋亡的能力,并通过细胞周期检测试验考察了前药对肿瘤细胞周期分布的影响。结果再次证明,Glc-4诱导肿瘤细胞凋亡和G0/G1期细胞周期阻滞的能力最强,而Glc-2对肿瘤细胞最敏感。本论文围绕前药策略在8-羟基喹啉上的应用,提出修饰8-羟基喹啉结构中的喹啉氮原子的季铵盐前药构建策略,首先对该设计思想确认,其次对于两种不同的前药构建策略做了较为深入的讨论,从不同维度提供了较为详实的数据,该研究可为前药策略在8-羟基喹啉的应用上提供新思路。