目的:骨转移在恶性肿瘤晚期较常发生,显著威胁患者的生存时间和生活质量。在临床需求的牵引下,我们自主设计并合成了一种用于靶向治疗骨转移瘤的新型双膦酸盐类放射性药物,即镥-177标记的TBM-001。本研究旨在探讨~(177)Lu-TBM-001的制备过程及基本生物学特性,进一步指导临床medical testing转化,为其今后的临床应用提供依据。方法:将TBM-001溶液、~(177)Lu Cl_3溶液及醋酸钠溶液按一定比例混合,加热反应后调节pH值,使用预处理过的阳离子交换柱及微孔无菌滤膜过滤、灭菌即可。TLC测定标记物的放射化学纯度。研究~(177)Lu-TBM-001在生理盐水、胎牛血清及磷酸盐缓冲液中的稳定性。饱和正辛醇溶液和磷酸盐缓冲液分别作为有机相和水相,计算~(177)Lu-TBM-001的脂水分配系数。将~(177)Lu-TBM-001加入不同浓度的羟基磷灰石溶液中,振荡、离心、过滤后计算羟基磷灰石结合率。选用KM白鼠注射~(177)Lu-TBM-001后进行药代动力学及体内分布研究,计算靶组织每克组织注射剂量率,同时分别计算股骨与肝脏、肌肉的摄取比。毒性试验分为~(177)Lu-TBM-001低、中、高剂量组(注射剂量分别为3.7 MBq、18.5 MBq、37 MBq),设置生理盐水对照组(注射等量生理盐水),每组随机分配4只KM鼠并动态监测小鼠进食、重量及一般情况变化,注射后4周抽血化验血常规及肝肾功能,两个月后处死并解剖不同组织送至病理检查。使用micro SPECT/CT对正常动物和骨转移荷瘤鼠进行显像。经医院伦理委员会批准,招募已确诊为恶性肿瘤骨转移,且骨病灶在~(99m)Tc-MDP骨扫描及~(68)Ga-TBM-001 PET/CT上显像剂摄取增高的患者,进行~(177)S63845作用Lu-TBM-001靶向治疗骨转移瘤的初步临床转化研究。治疗后不同时间点进行~(177)Lu-TBM-001 SPECT全身显像,通过血液生物标志物评估安全性,采用Karnofsky评分、疼痛评分及~(68)Ga-TBM-001 PET/CT评估疗效。结果:TBM-001呈白色粉末状,化学产率高。DOTA螯合剂的引用大大降低了前体用量,使用放射性核素~(177)Lu进行标记,标记过程简单。醋酸钠溶液与~(177)Lu Cl_3溶液比例为4:1,将pH调至4.5,在95℃恒温反应15min,1μg TBM-001可以成功标记37 MBq ~(177)Lu Cl_3。采用薄层色谱法测定~(177)Lu-TBM-001的放射化学纯度。固定相为硅胶板,柠檬酸钠溶液(0.1M,pH=4)作为展开剂,TLC示放射性化学纯度>98%,游离~(177)Lu Cl_3的CL 318952研究购买Rf值约0.8,~(177)Lu-TBM-001的Rf值约0.3。~(177)Lu-TBM-001在生理盐水、胎牛血清及磷酸盐缓冲溶液中孵育72 h,放射化学纯度均在90%以上。~(177)Lu-TBM-001水溶性强,与羟基磷灰石的最大结合率为99%。经静脉注入体内后,迅速从血液中清除,4 h时的血液滞留量仅为0.056±0.112%ID/g。正常小鼠micro SPECT/CT显像示,经尾静脉注射~(177)Lu-TBM-001 1h后,示踪剂迅速从血液中清除,肾脏和膀胱出现浓聚,表明药物是通过泌尿系统排出体外的。而后骨骼显影逐渐清晰,并持续浓聚。尤其是膝关节等代谢活跃部位,显像剂摄取明显增加。注射后72 h时骨骼摄取达到峰值,随后缓慢下降。除肾脏外,其他器官组织,如肝脏、肌肉等对示踪剂的摄取均较低。股骨/肝脏摄取比值(B/L)和股骨/肌肉摄取比值(B/M)分别高达68.923±18.426和203.845±85.544。骨转移模型鼠~(177)Lu-TBM-001 micro SPECT/CT显像示左侧胫骨骨皮质毛糙,局部伴骨质破坏,显像剂摄取轻度增高。在初步临床转化中,本研究共纳入了18例骨转移患者(女7例,男11例),平均年龄为54.1±15.6岁(19-73岁),注射~(177)Lu-TBM-001后多时间点SPECT显像可见骨骼显影清晰,骨转移病灶显像剂摄取增高,背景值低。18例患者中,15例患者接受了一次~(177)Lu-TBM-001治疗,3例患者接受了两次治疗。所有患者对~(177)Lu-TBM-001治疗均耐受良好,~(177)Lu-TBM-001治疗后2周白细胞和中性粒细胞略有降低,2-4周后血小板略有降低,但治疗8周后可自行恢复。每名患者在至少2个月的随访期内,数次查血检验结果无明显异常。此外,没有患者出现新的肾毒性和/或肝毒性。82%(14/17)的患者骨痛缓解。17例患者的VAS评分由基线时的2.53±1.55下降至4周时的0.76±1.03(t=4.915,p<0.001)。12例患者治疗后3天内诉疼痛明显减轻。2例患者治疗后疼痛缓解持续1个月,12例患者治疗后疼痛缓解持续2个月以上。平均KPS评分由基线时的75.88±12.11分增加到4周时的90.00±7.91分。治疗后~(68)Ga-TBM-001PET/CT评估疗效,其中PR 3例,PD 1例,SD 14例。结论:~(177)Lu-TBM-001是一种新型骨靶向的治疗性放射性药物,制备过程简单,血液清除快,药代动力学良好。动物micro SPECT及人体SPECT显像示~(177)Lu-TBM-001骨骼显影清晰,靶向浓聚并持续滞留于骨转移病灶,骨骼亲和力好。低剂量~(177)Lu-TBM-001治疗骨转移安全、有效,患者耐受性良好,是一种非常有潜力的治疗性放射性药物,可能在骨转移的治疗中有良好的前景。