乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其主要治疗手段有手术切除、放射治疗、化学药物治疗、内分泌治疗或免疫治疗等。一方面,长期药物治疗产生的耐药性和三阴乳腺癌的低靶向性是目前乳腺癌治疗的挑战;另一方面,药物治疗引起的副作用也Bone morphogenetic protein不容忽视。随着材料科学和纳米技术的进步,各种新型治疗方法为肿瘤治疗提供了新思路。作为一种二维材料,黑磷具有生物可降解,降解产物低毒,光热转化和电子转移等性质,使其在肿瘤治疗领域成为研究热点。然而,就黑磷材料以静脉注射的给药方式而言,需要降低潜在生物安全风险,进而通过后修饰等手段提高黑磷介导纳米药物的治疗效果,最终解决乳腺癌治疗面临的挑战是关键所在。因此,构建可降解的黑磷基复合材料,系统地探究材料潜在的安全风险,多途径地增强对乳腺癌的生长抑制作用等研究工作就显得至关重要。本论文首先3-MA价格采用超声辅助剥离与聚乙二醇后修饰的方式得到了三种尺寸范围的黑磷材料,发现黑磷材料的生物安全性有明显尺寸和剂量依从性。随后,利用静电吸附方式引入了内分泌治疗药物他莫昔芬和叶酸基元,发现耐药乳腺癌细胞表面叶酸受体识别提高了纳米药物摄入,增加内分泌药物的疗效,协同声动力治疗抑制耐药乳腺癌生长。其次,针对三阴乳腺癌,通过金纳米粒子沉积,超声过程抑制了黑磷表面电子重构,提高了声动力介导的活性氧产量,协同光热实现了对三阴性乳腺癌的生长抑制效果。最后,结合生物来源的血红素,弥补了黑磷介导的光动力疗效的氧气依赖性,通过谷胱甘肽消耗提高光动力治疗疗效,最终提高对三阴乳腺癌的生长抑制作用。具体研究工作主要如下:1.为了研究黑磷材料的生物安全风险,通过超声辅助剥离和梯度离心的方式制备了不同尺寸的黑磷材料。降解过程观察发现小尺寸黑磷材料经历表面空泡化,纤维化和破碎,最终氧化降解。细胞研究结果显示正常细胞毒性与孵育时间、黑磷浓度和尺寸、细胞种类密切相关。此外,静脉注射后,黑磷材料的尺寸和剂量不会影响PLX3397采购红细胞数量及其相关指标,不会影响淋巴细胞占比,不会引起活体炎症反应。相比之下,白细胞数量和中性粒细胞占比变化与黑磷材料的注射剂量和尺寸有显著依赖性。2-5 mgkg-1注射剂量下,中小尺寸黑磷材料会使白细胞数量和中性粒细胞占比短期明显升高,这一结果可能归因于中小尺寸黑磷材料摄入速度和摄入量偏多;10 mg kg-1注射剂量下,白细胞数量和中性粒细胞占比发生无规律变化,显示该剂量会增加材料的生物安全风险。此外,对组织安全性研究发现,2-5 mg kg-1注射剂量不会引起组织坏死,小尺寸黑磷对肝肾组织DNA损伤和修复影响小于其他两种黑磷材料;10 mg kg-1注射剂量下,三种黑磷材料都会对肝肾产生一定程度的组织损伤。综上所述,活体潜在安全风险与黑磷材料的尺寸,注射剂量和给药方式密切相关,该部分研究为黑磷材料在动物模型和临床预试验提供了重要的参考。2.以乳腺癌细胞表面过表达叶酸受体为靶标,黑磷表面修饰的叶酸基元就能够特异性结合乳腺癌癌细胞表面的叶酸受体。与乳腺癌细胞共孵育,纳米药物促进了凋亡蛋白表达、降低了抗凋亡蛋白和相关细胞周期基因的表达,诱发了更多癌细胞凋亡。协同声动力-内分泌治疗方式从多途径引发了耐药乳腺癌细胞的死亡。通过耐药乳腺癌荷瘤裸鼠模型,确定了肿瘤部位纳米药物的最大富集量对应时间。最终结合协同治疗的方式,纳米药物实现了对耐药乳腺癌的生长抑制效果。此外,整个治疗过程中,设计的纳米材料不会产生严重的组织损伤和血液安全的风险。该部分研究解决了雌激素受体过表达乳腺癌的耐药性挑战和长期服用引起的药物副作用,提高了对该种乳腺癌的疗效。3.为了克服黑磷声敏剂导带电子重构的挑战,制备了三组分的黑磷基纳米材料。通过原位还原的方式将金纳米粒子沉积到黑磷纳米片表面,这种方法有效延长导带电子寿命,进而增加了毒性活性氧产率。通过金纳米粒子配位作用,黑磷纳米片降解速率减缓,增加了超声介导下毒性羟基自由基和单线态氧的产率。通过耐药乳腺癌荷瘤裸鼠模型,确定了肿瘤部位纳米材料的最大富集量对应时间,采用聚吡咯介导的光热-黑磷介导的声动力协同治疗方式,制备的纳米材料提高了肿瘤组织中乳腺癌细胞的死亡率,减缓了肿瘤增长速率,在整个治疗过程中,设计的纳米材料不会有严重的组织损伤和明显的血液安全性以及肝肾损伤风险。这种设计思路解决了超声过程黑磷压电材料导带电子重构的难题,为提高超声治疗效果提供了参考。4.为了降低组分潜在安全性,通过简单的混合制备策略,将生物来源的血红素整合到黑磷纳米片上,构建了一种生物相容性的黑磷基纳米复合材料。实验结果显示,构建的纳米材料具有消耗谷胱甘肽和催化供氧的性质,进而提高了毒性单线态氧产量,协同光热对三阴乳腺癌细胞毒性进一步提升。通过4T1荷瘤实验鼠模型确定了肿瘤部位的纳米材料最大富集量对应时间,协同光热-光动力治疗有效增强了抗肿瘤的疗效。此外,免疫原性癌细胞死亡诱发了血液炎症因子浓度的升高,激活了自身免疫应答行为,弥补了外源性光疗的局限性。总的来说,这种构建的纳米系统为设计生物相容性纳米材料提供了新的视角,并为在肿瘤治疗领域开发生物可降解的相容性纳米材料提供了参考。