目前,传统的化疗方法不仅对患者机体产生诸多痛苦的不良反应,而且受到肿瘤多药耐药及对机体毒副作用大等缺点的限制。纳米药物递送系统是近五年化疗的主要研究方向之一。现阶段许多研究人员致力于靶向药物递送的研究,通过设计一系列肿瘤微环境刺激响应性纳米载体系统,来增加药物在肿瘤细胞内的吸收,改善肿瘤部位的生物分布和聚集,使靶向药物治疗成为可能。虽然纳米递药系统在肿瘤治疗方向的优势逐渐显现,但药物的低渗透性仍然制约纳米药物的发展。针对这一问题,我们在肿瘤微环境中构建了两种具有γ-谷氨酰转移酶(GGT)响应的纳米递药系统。其精准的靶向能力,优异的生化稳定结构以及高效的主动转运能力实现了药物的深度渗透和时空可控释放,为肝癌治疗的靶向药物递送充分奠定基础。(1)酶响应性纳米载体的优势在于能够携带抗癌药物被肿瘤细胞上的酶特异性识别和降解,在固定时间点精确调控药物的释放。利用这一特性我们制备了两种具有GGT酶响应的纳米载药系统(*GGT-TAT-PEG-PCL@DOX/DGGT-PEGPCL@CPT)。内含的靶向分子*GGT可通过触发电荷反转来增强靶向性,可实现药物在肿瘤部位的高效富集;良好的尺寸稳定性能够促进药物在体内的血液循环能力;灵敏的电荷反转性能则促进肿瘤细胞的内吞作用和转胞吞效果,以实现药物的深度递送;而可控持续的释药性能则有效提高药物的利用率,降低对机体损伤。(2)体外细胞活性水平是评判载药体系能否进一步应用于小鼠体内的重要依据。两种载药体系通过癌细胞膜表面过表达的GGT介导的信号通路内吞到HepG2细胞中,释放抗癌药物,这主要依赖于载药系统的高度靶向和药物的选择性释放。由内质网向高尔基体的胞内转运途径以及独特的跨细胞运输方式,则提高了https://www.selleck.cn/products/cb-839.html载药体Dinaciclib分子式系的主动转运能力,实现了纳米药物的深层次递送。载药系统在对癌细胞表现出较强的杀灭作用的同时对正常细胞有着较低的毒副作用,表现出良好的生物相容性。(3)活体动物实验则是验证载药系统的治疗效果以及生物安全性的一个重要环节。这两种体系均能够在肿瘤部位实现特异性富集,在荷瘤小鼠模型Oral relative bioavailability中显著抑制肿瘤细胞的有丝分裂,表现出优异的治疗效果。而对于机体重要组织和器官不会长时间富集,可通过肾脏,肝脏等进行代谢排出体外,在小鼠模型中正常组织器官并无明显损伤,表明载药系统在肝癌治疗领域有着良好的应用前景。本文构建了两种具有超敏酶响应的纳米载药平台,利用癌细胞膜表面过表达的GGT来控制载药体系的电荷反转行为,实现了纳米药物的深度递送和时空可控释放。这种方法打破了药物低渗透性的瓶颈,为靶向药物递送提供了理论依据,同时也为肝癌的治疗提供了一种可能的路径。