背景:蒽环类药物是经典的化疗药物之一,广泛用于血液系统恶性肿瘤及实体肿瘤的治疗。但其临床应用受到心脏毒性、骨髓抑制等副作用的限制。蒽环类药物引起的心脏毒性已成为肿瘤患者化疗后死亡风险增加的重要因素之一。蒽环类药物致心脏毒性的机制包括氧化应激、线粒体功能受损、铁调节蛋白紊乱和炎症反应等多种因素引起的细胞死亡。目前右丙亚胺是唯一获得FDA批准的临床用于预防蒽环类药物引起心肌损伤的药物。临床研究表明,右丙亚胺可减少成人和儿童肿瘤患者应用蒽环类药物引起的左心室功能障碍,但是接受右丙亚胺治疗的患者继发性肿瘤的发生率以及骨髓抑制的风险增加。因此,研究蒽环类药物导致心肌损伤的机制,同时寻找潜在的防治方案已成为近年来肿瘤患者化学治疗的关键。目的:通过建立阿霉素(最常见的蒽环类药物之一)诱导的小鼠心力衰竭模型,检测小鼠左心室炎症细胞浸润、心肌纤维化水平、毛细血管密度、左心室断裂张力(Tension-to-Rupture,TTR)和心脏收缩功能等变化,探讨阿霉素通过抑制巨噬细胞活化进而抑制受损心肌修复的作用机制,以及酵母多糖是否通过激活巨噬细胞从而改善阿霉素引起的小鼠心室重构和功能障碍。方法:1.将体重22-25 g,周龄为8-12周的C57BL/6J野生型雄性小鼠尾静脉注射阿霉素(5 mg/kg/周,每周一次,连续4周),采用超声心动图检测阿霉素注射前以及注射后7、14、21和28天时心脏的结构和功能。2.通过流式细胞术检测在阿霉素注射前以及注射后1、3、7、14、28天外周血和心脏组织中促炎型(M1)和修复型(M2)单核/巨噬细胞亚群。3.观察酵母多糖(3 mg/kg,单次注射)对阿霉素作NSC 119875临床试验用后的上述各项指标变化的影响。4.在细胞水平上,在无或者有添加阿霉素(0.25和0.5μM)的条件下,检测THP-1单核细胞向M1或M2巨噬细胞极化的能力。5.记录小鼠的心脏重量(Heart Weight,HW)和胫骨长度(Tibia Length,TL),并计算HW/TL。6.苏木素和伊红(Hematoxylin and Eosin,H&E)染色观察心室肌细胞形态变化和发生空泡化的心肌细胞数量。7.异凝集素B4(Isolection B4,IB4)和小麦胚芽凝集素(Wheat Germ Agglutinin,WGA)免疫荧光共染色检测毛细血管密度和心肌细胞横截面积(Cross-sectional area,CSA)。8.天狼星红(Picrosirius Red,PSR)染色检测I型和III型胶原蛋白的含量。9.采用实时荧光定量聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)检测炎症因子及胶原蛋白交联相关酶的m RNA表达水平。10.selleck VE-822采用机械拉力环测定左室的断裂张力以评估左心室的机械强度。结果:1.与对照组小鼠相比较,阿霉素组小鼠的左室收缩功能和HW/TL随着阿霉素剂量积累的增加而逐渐降低,在注射后28天有显著的统计学差异。2.与对照组小鼠相比较,阿霉素注射21天后,小鼠心肌细胞发生空泡化、毛细血管密度降低、I型/III型胶原蛋白含量的比值升高。3.与对照组小鼠相比较,阿霉素注射后早期(1-3天,累积剂量5 mg/kg),小鼠心肌组织中的巨噬细胞数量明显增加;在阿霉素注射晚期(21-28天,累积剂量15-20 mg/kg),心肌组织中的巨噬细胞数量显著降低。4.在细胞培养中,阿霉素(0.5μM)抑制单核细胞向促炎型巨噬细胞亚群和修复型巨噬细胞亚群的极化。5.阿霉素注射14天后小鼠进行酵母多糖干预。与无酵母多糖干预的阿霉素组小鼠相比较,酵母多糖注射后3天可引起快速且短暂的急性炎症反应,表现为心肌组织中巨噬细胞浸润数量的显著增加。6.与无酵母多糖干预的阿霉素组小鼠相比较,酵母多糖注射14天后,阿霉素导致的心肌细胞空泡的数量显著减少,瘢痕组织面积显著增加,同时毛细血管密度增加。7.与无酵母多糖干预的阿霉素组小鼠相比较,酵母多糖注射14天后,阿霉素导致的小鼠心脏功能下降得到轻微的改善,但左心室断裂张力无显著改变;酵母多糖注射56天后,小鼠心脏功能得到显著的改善,同时左心室的断裂张力也得到明显的daily new confirmed cases恢复。结论:本研究证实:随着累积剂量的增加,阿霉素引起心肌细胞损伤(表现为心肌细胞空泡化)程度明显增加。同时,阿霉素通过抑制巨噬细胞极化进而抑制心肌损伤后的炎症修复。酵母多糖促进巨噬细胞的活性和极化进而加速受损心肌细胞的清除、瘢痕组织的修复和促进心肌组织中毛细血管新生,从而改善阿霉素导致的心室重构和功能障碍。