结直肠癌是全球第三大恶性肿瘤,约25%的患者在最初确诊时已发生转移。指南推荐氟尿嘧啶(Fluorouracil,5-Fu)、奥沙利铂(Oxaliplatin,OX)或/和伊立替康(Irinotecan,IR)联合抗血管生成药物贝伐珠单抗(Bevacizumab,Bev)用于转移性结直肠癌(Metastatic colorectal cancer,mCRC)的一线治疗,但是目前关于Bev-IR和Bev-OX方案之间疗效和安全性的比较尚不明确。Bev引起血压升高(Bev induced hypertension,Bev-HT)是临床常见的药物不良事件,但是关于Bev-HT的药物治疗管理可供参考的资料有限,尚无指南对Bev-确认细节HT的首选降压药物有推荐,降压药物和Bev联合应用的抗肿瘤效果和机制也有待研究。本文主要研究内容如下:1.比较Bev-IR和Bev-OX方案治疗mCRC的有效性和安全性。采用系统评价和Meta分析方法:检索MEDLINE、EMBASE、CENTRAL数据库和公开发表的会议论文,根据预先设定的纳入标准和排除标准进行文献筛选,纳入11项临床试验,包括5,632例患者,对文献进行质量评价,对两种方案的疗效和安全性数据进行Meta分析。结果显示,与Bev-OX组比较,Bev-IR组患者有更长的无进展生存期(HR 0.92,95%CI 0.87-0.98,P=0.008),但发生出血(RR 0.80,95%CI 0.64-0.98,P=0.03)、静脉血栓(RR 0.60,95%CI 0.46-0.79,P<0.001)和腹泻(RR 0.71,95%CI 0.62-0.80,P<0.001)的风险更高;与 Bev-IR 组比较,Bev-OX组患者发生血小板减少症(RR 2.39,95%CI1.67-3.42,P<0.001)和神经系统疾病Hepatosplenic T-cell lymphoma(RR 3.80,95%CI 1.90-7.64,P<0.001)的风险更高。Bev-HT是两种治疗方案中发生率最高的药物不良事件。2.验证Bev-HT可能作为mCRC患者疗效预测指标的假设,考察Bev联合不同降压药对mCRC患者生存预后的影响。通过回顾性队列研究的方法纳入2013年1月至2020年1月北部战区总医院收治的使用Bev联合OX或IR的mCRC患者94例。根据诊疗记录中使用Bev治疗前后的血压波动情况,将患者分为Bev诱导血压升高组(Bev-HT组,n=41)和血压未升高组(non-HT组,n=53)。结果显示,与non-HT组患者相比较,Bev-HT组患者有更长的无进展生存期(Median PFS 10.5 vs.5.5 month,HR 0.305,95%CI 0.181-0.514,P<0.001)、总生存期(Median OS 16.0 vs.11.0 month,HR 0.38,95%CI 0.216-0.668,P<0.001)和更高的疾病控制率(97.7%vs.81.1%,P=0.02)。与使用钙通道拮抗剂的患者相比较,使用肾素-血管紧张素系统抑制剂(renin-angiotensin system inhibitors,RASIs)的患者显示出更长的无进展生存期(Median PFS 13.00 vs.7.0 month,HR 0.396,95%CI0.175-0.895,P=0.03)和总生存期(Median OS 18.00 vs.11.00 month,HR 0.251,95%CI 0.107-0.593,P=0.002)。多因素回归分析结果显示,RAS1s的使用是改善患者生存期的有利因素(PFS RR=0.31,P=0.02;OS RR=0.21,P<0.001)。3.研究RASIs的代表药物赖诺普利(Lisnopril,Lis)和Bev联合抗肿瘤的疗效和机制。建立人结肠癌细胞HCT116异种移植瘤动物模型,首先,考察Lis和Bev联合对裸鼠皮下移植瘤生长的抑制作用;其次,建立LC-MS/MS测定肿瘤组织中5-Fu浓度的方法学,考察Bev和Lis联合应用对肿瘤组织中5-Fu浓度的影响;再次,通过酶联免疫吸附试验(ELISA)测定给药后不同时间点肿瘤组织的VEGF-A水平,通过CD31和α-SMA免疫荧光双重染色测定肿瘤微血管密度(Microvessel density,MVD)和肿瘤血管成熟指数(Vascular maturity index,VMI),考察Bev和Lis联合应用抑制肿瘤血管生成和促进肿瘤血管“正常化”的作用;最后,通过天狼猩红染色、ELISA、蛋白免疫印迹法考察Bev和Lis联合应用对肿瘤组织缺氧、细胞外基质(Extracellularmatrix,ECM)沉积,以及对ECM生成信号通路TBafilomycin A1临床试验GF-β/SMAD的协同作用。结果显示,Bev和Lis可协同抑制裸鼠皮下移植瘤的生长,增加肿瘤组织中化疗药物5-Fu的浓度,降低肿瘤组织的VEGF-A水平。Lis对MVD和VMI没有影响,不会干扰Bev促进肿瘤血管“正常化”的作用。但是,Lis可以逆转Bev诱导的HIF-1α、α-SMA、Collagen Ⅰ、透明质酸表达水平升高和肿瘤组织纤维沉积,通过下调TGF-β/SMAD信号通路逆转Bev诱导的ECM重塑。HT是Bev临床治疗中最常见的药物不良事件,本研究证明了 Bev-HT可作为mCRC患者疗效预测指标的假设,明确RASIs可作为Bev-HT的首选降压药物,初步探讨了 RASIs和Bev联合抗结直肠肿瘤的疗效和机制,为临床治疗Bev-HT的药物选择提供循证和理论依据。