肿瘤快速增长过程需要大量的营养供应,肿瘤细胞主要通过有氧糖酵解的代谢方式满足增加的能量需求。代谢过程中,肿瘤细胞将产生大量的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)以及乳酸等代谢产物。研究表明,肿瘤细胞独特的代谢方式以及代谢产物对肿瘤的发生、发展以及转移具有促进作用。因此,破坏肿瘤代谢产物平衡或直接阻断肿瘤代谢过程有望实现有效的肿瘤治疗。在本文中,我们设计并开发了四种复合纳米材料,通过破坏肿瘤细胞代谢产物ROS以及乳酸平衡或阻断肿瘤代谢原料供给实现胞内及肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)代谢平衡破环,从而实现肿瘤消融,具体研究内容如下:第一部分:为实现药物增强的细胞内ROS平衡破坏,设计并开发了一种负载索拉非尼(Sorafenib,SRF)的过氧化铜(Copper peroxide,Cu O_2)纳米颗粒(Nanoparticles,NPs)。复合纳米颗粒通过与pH值无关的类芬顿反EPZ-6438体内实验剂量应、过氧化氢(Hydrogen peroxide,H_2O_2)自供以及谷胱甘肽(Glutathione,GSH)耗竭的协同作用打破肿瘤细胞内ROS平衡,从而实现高效的肿瘤细胞杀伤。细胞内的GSH可以被SRF诱导的胱氨酸/谷氨酸反向转运体系统(Cystine/glutamate transporter,System xc~-)功能障碍和Cu~(2+)参与的氧化还原反应所耗尽,导致谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4,GPX4)失活并产生Cu~+。在抗氧化能力被破坏的情况下,Cu~+介导的类芬顿反应产生大量的羟基自由基(Hydroxyl radicals,·OH)将导致细胞凋亡和脂质过氧化物(Lipid peroxidation,LPO)累积诱导的铁死亡。此项工作证明,利用药物破坏肿瘤细胞抗氧化防御系统的策略,能有效提高细胞内ROS水平,达到高效的肿瘤细胞杀伤。第二部分:为实现光热增强的细胞内ROS平衡破坏,设计并开发了一种以硼碳(Boron-carbon,BC)纳米片(Nanosheets,NSs)为载体,搭载血红蛋白(Hemoglobin,Hb)的复合纳米片。该纳米片具有芬顿反应能力和近红外II区光响应性能。作为红细胞中的一种天然蛋白质,Hb中携带的Fe~(2+)可以诱导H_2O_2在酸性TME下发生芬顿反应产生有毒的·OH。BC NSs除了作为纳米载体递送Hb之外,还表现出优异的光热转换性能(在1064 nm激光照射下光热转化效率为47.8%)。在近红外II区光的作用下,局部升高的温度不仅能杀伤肿瘤细胞,还能加速芬顿反应增加·OH的产生,从而打破细胞内ROS平衡。体外和体内数据均显示,BC-PDA-Hb NSs可以通过协同光热治疗(Photothermal therapy,PTT)/化学动力(Chemodynamic therapy,CDT)实现有效的肿瘤消除,而对正常组织没有明显的毒副作用。此项工作证明可以通过PTT提高CDT的反应效率,从而提高细胞内ROS水平,进一步打破细胞内氧化还原平衡,实现高效的肿瘤消除。第三部分:为打破肿瘤微环境酸性产物平衡,设计并开发了新型的聚丙烯酸(Polyacrylic acid,PAA)涂层、负载阿霉素(Doxorubicin,DOX)的层状双氢氧化物(Layered double hydroxides,LDH)NSs。其作为脱酸剂打破酸性代谢产物平衡,中和肿瘤微环境的乳酸,使肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)从促肿瘤的M2表型重新极化为抗肿瘤的M1表型,激活免疫系统。此外,复合纳米片降解释放出FBarasertib NMRe~(3+)和DOX,前者可以被细胞内的GSH还原成Fe~(2+),破坏肿瘤细胞的抗氧化防御系统。后者可以直接损害肿瘤细胞,并进一步刺激H_2O_2产生。H_2O_2在Fe~(2+)介导的芬顿反应中转化为·OH,进一步打破细胞内ROS平衡。体内数据显示,经LDH-PAA@DOX NSs治疗后,可以实现肿瘤的明显消除。这项工作证明,在耗竭TME中肿瘤细胞代谢产物乳酸以及打破细胞内ROS平衡的共同作用下,能够有效逆转免疫抑制微环境,实现有效的肿瘤消除。第四部分:为阻断肿瘤代谢原料供应,直接抑制肿瘤代谢过程,设计并开发了一种围绕“纳米变形器”、“血管堵塞”以及“血管破坏”的搭载SRF的磷酸锰(Manganese diphosphate,MnPi)复合纳米颗粒。复合纳米颗粒通过完全破坏血管脉络阻断肿瘤能量获取途径以消除肿瘤。BSA-SRF-MnPi NPs显示出响应肿瘤部位过表达的H_2O_2原位变形能力,纳米颗粒的尺寸由100 nm左右变形至8μm左右,堵塞肿瘤已存在的血管。与此同时,释放的SRF能够进一步抑制新血管的生成。此纳米颗粒既能堵住已生成的血管,又能避免新血管mediator effect的生成,全方位破坏了肿瘤部位的血管脉络,阻断了肿瘤的外部供给,使肿瘤“孤立无援”,最终饿死肿瘤细胞。体内数据显示,通过BSA-SRF-MnPi NPs治疗可以取得明显的疗效。这项工作证明,阻断肿瘤能量获得途径的肿瘤治疗策略,能够从根本上抑制肿瘤细胞代谢过程,从而实现有效的肿瘤消除。