目的:肝癌的死亡率仅次于胰腺癌,其中肝细胞癌是主要亚型。由于缺乏有效的早期诊断指标,患者往往在出现症状时已经晚期,导致预后极差。铁死亡是一种非selleck PF-03084014凋亡形式的程序性细胞死亡方式,在肝细胞癌的发生和发展中扮演重要角色。本研究通过分析铁死亡相关的长链非编码RNAs(LncRNAs),构建了预后评估模型,用于评估肝细胞癌(HCC)患者预后生存期和对化疗药物敏感性差异。研究方法:1.数据下载:本研究从TCGA数据库下载HCC患者的表达数据和临床数据;从Ferr Db V2数据库和Gene Cards数据库下载铁死亡基因;从UCSC Xena数据库下载TCGA数据库中肝细胞癌患者无进展生存期的数据用于后续研究。2.筛选铁死亡相关lncRNAs:对样本中的铁死亡基因进行差异分析,筛选出差异表达的铁死亡基因,然后找出与铁死亡基因共表达的lncRNAs,再对lncRNAs进行差异分析,筛选出差异表达的铁死亡相关lncRNAs。3.构建铁死亡相关lncRNAs预后评估模型:对差异表达的铁死亡相关lncRNAs进行单因素COX回归分析,找到生存相关lncRNAs,然后进行LASSO-COX回归分析,构建铁死亡相关lncRNAs风险评估模型。4.验证lncRNAs高/低风险模型预测性能:对不同风险患者进行主成分分析;结合HCC患者的生存数据对患者的OS和PFS进行Kaplan-Meier生存分析;此外,对各因素进行单因素和多因素COX回归分析;绘制ROC曲线和C-index曲线比较各临床因素和预后评估模型的特异性和敏感性;绘制nomogram图把预后模型可视化;对不同风险的患者进行多重GSEA分析和ss GSEA分析。5.药物敏感性预测:本研究使用”Onco Predict”R包,根据癌症药物敏感性基因组学数据库(GDSC数据库)中癌细胞系对抗癌化合物的敏感性以及遗传或谱系特征,预测lncRNAs高/低风险模型患者对抗癌药物的药物敏感性。结果:1.从TCGA数据库获取了50例癌旁或正常样本以及374例HCC患者样本的表达数据和临床数据。对Ferr Db V2数据库和Gene Cards数据库的铁死亡基因进行交叉富集分析,得到187个铁死亡基因。148个铁死亡基因在样本中有表达,69个基因在肝细胞癌组织和正常或癌旁组织中的表达存在差异。经共表达分析,得到2118个铁死亡相关lncRNAs,其中1680个铁死亡相关lncRNAs在HCC患者中存在差异表达。2.本研究通过对差异表达的铁死亡相关lncRNAs进行LASSO-COX回归后,成功构建了Risk score=0.598969386·expr(NRAV)+0.818981106·expr(FAM182B)+0.440228024·expr(AC090772.3)+0.334809744·expr(AC092115.3)+2.080886975·expr(AC012313.86)+(-1.622946646)·expr(HOXB-AS1)的预后风险评估模型,用于预测HCC患者的预后生存期的情况。3.对肝细胞癌患者进行主成分分析,显示这6个铁死亡相关lncRNAs的表达量可以有效区分不同风险的患者。Kaplan-Meier生存分析表明,风险评分和HCC患者的OS和PFS显著相关。单因素和多因素COX回归分析显示,风险评分可以作为独立于其他因素的预测指标。风险评分ROC曲线的AUC值依次为AUC_(1year)=0.765、AUC_(3year)=0.696、AUC_(5year)=0.680。4.多重GSEA分析显示,高风险组患者的基因主要富集在于癌症相关的通路中。ss GSEA分析显示,两组患者多种免疫细胞的浸润存在显著差异,低风险组患者的CD8~+T细胞、NK细胞和B细胞等免疫细胞的含量更高,高风险组患者的多种免疫检查点基因的表达量高于低风险患者。5.通过药物敏感性预测分析,发现低风险患者对Sorafenib更敏感,而高风险患者对Gemcitabine、Mitoxantrone、Camptothecin、Irinotecan、Topotecan和Ibrutinib等抗癌药物更敏感。结论:1.本研究发现由FAM182B、AC090772.3、AC092115.3、AC012313.86、HOXB-AS1和NRAV等6个铁死亡相关lncRNAs构成的风险评估模Novel PHA biosynthesis型可用于预测肝细胞癌患者的预后生存期。2.本研究发现,对于预测为低风险肝细胞癌患者,Sorafenib治疗可能有效;而预测为高风险肝细胞癌患者,Gemcitabine、Ibrutinib、更多Mitoxantrone、Camptothecin、Irinotecan、Topotecan治疗则可能更具潜力。