经方时方治疗大肠癌术后并发症及化疗后不良反应的方药规律研究

目的:搜集近年来发表的关于中医药治疗大肠癌术后并发症BMN 673浓度及化疗后不良反应的文献,总结、归纳常用的经方、时方。运用数据挖掘的技术与方法对文献的用药特点进行分析,探索经方、时方治疗大肠癌术后并发症及化疗后不良反应的用药规律,或然证用药特点。并基于网络药理学探讨经方大承气汤治疗大肠癌术后肠梗阻的可能作用靶点与通路,为临床合理选方用药与实验研究提供理论支持。材料与方法:1.在中国知网、万方、维普三大数据库进行文献检索,检索建库以来至2022年1月发表有关中医药治疗大肠癌术后并发症及化疗后不良反应的文献,并对得到的文献按照制定的纳入排除标准进行筛选,对纳入的文献进行录入,建立EXCEL数据库。总结出用于治疗大肠癌术后并发症及化疗后不良反应的经方、时方。2.对收集的文献中含有或然症治疗的文献进行整理,用Excel表格统计或然证及用药信息,并对或然症的用药进行分析,探究大肠癌术后并发症及化疗后不良反应出现或然证时的用药加减规律。3.对纳入文献中的方剂组成进行整理,将整理后的数据录入到Excel中,并规范中药名称,使用SPSS18.0、SPSS Modeler18对核心药物进行进行关联规则分析,探求经方、时方治疗大肠癌术后及化疗后免疫功能降低更多、腹泻的用药规律与特点。4.运用网络药理学的方法分析大承气汤治疗大肠癌肠梗阻的相关作用靶点,构建药物成分-靶点-疾病网络图,进行GO分析以及KEGG通路富集分析。结果:1.共检索文献458篇,筛选掉重复文献、综述文献、动物实验文献及未提及中医治疗文献等不符合标准的文献,共纳入符合条件文献133篇,其中手术后51篇,化疗后63篇,手术合并化疗19篇。治疗腹泻的文献共28篇,总病例数1177例,总有效率在86.96%—93.4%之间。涉及经方3首,时方5首。治疗免疫功能降低共涉及文献27篇,总病例数1984例,结果中均提及血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组(P<0.05)。涉及经方8首,时方7首。治疗胃肠功能障碍共涉及文献22篇,总病例数1672例,总有效率在86.7%—96.55%之间。涉及经方4首,时方6首。治疗骨髓抑制共涉及文献15篇,总病例数1099例,12篇文章提及红细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少病例数少于对照组(P<0.05),3篇文章结果表明PLT的下降率明显低于对照组。涉及经方1首,时方3首。治疗肠梗阻共涉及文献12篇,总病例数673例,总有效率在91.3%—95.3%之间。涉及经方3首。治疗周围神经毒性共涉及文献6篇,总病例数499例,发生率在16.6%—40.54%之间,且文中都提及可减轻周围神经毒性症状。涉及经方2首,时方1首。治疗手足综合征文献5篇,总病例数295例,手足综合征发生率为11.5%—45.0%之间,涉及经方2首。治疗癌因性疲乏文献5篇,总病例数389例,疲乏程度轻于对照组(P<0.01),涉及时方3首。治疗便秘文献3篇,总病例数72例,2篇文章报道便秘症状好转,1篇文章总有效率为91.40%,涉及经方2首,时方1首。2.经方、时方治疗大肠癌术后并发症及化疗后不良反应的或然证的文献28篇,总结其或然证21个。治疗纳呆食少文献12篇,治疗呕吐文献11篇,治疗腹胀文献9篇,治疗乏力文献8篇,治疗腹痛文献7篇,治疗大便不畅文献6篇,治疗肛门灼热感文献4篇,治疗夜寐不安文献4篇,治疗反酸、口干渴、泻下不止文献各3篇,治疗便血、赤白脓血便、汗出较多、胸胁胀痛文献各2篇,治疗疼痛、四肢冷感、上肢麻木、下肢麻木、肛门坠胀、矢气多文献各1篇。3.共纳入经方、时方治疗大肠癌术后及化疗后免疫功能降低的文献26篇,涉及方剂共26首,共计75味中药,中药共计出现281次。对所有中药的出现频次进行统计,共有11味药在此次统计中出现频次≥8次,按照频次降序的方式进行排列,排在前五位的药物依次为黄芪、甘草、白术、党参、茯苓。核心药对有:甘草-党参、黄芪-党参、甘草-白术、黄芪-茯苓。最常使用的三味中药组合和四味药物组合是白术、茯苓、党参、甘草、黄芪的药物排列组合。分析出核心药物组合为四君子汤。共纳入治疗大肠癌术后及化疗后腹泻的文献28篇。涉及方剂共28首,共计98味中药,中药共计出现331次。对所有中药的出现频次进行统计,共有15味药在此次统计中出现频次≥8次,按照频次降序的方式进行排列,排在前五位的药物依次为白术、甘草、陈皮、茯苓、黄芪。核心药对有:甘草-陈皮、白术-陈皮、甘草-黄芪、茯苓-白术。最常使用的三味中药组合和四味药物组合是白术、陈皮、柴胡、甘草、黄芪的药物排列组合。分析出核心药物组合为补中益气汤。4.利用TCMSP数据库检索大承气汤的化学成分,以生物利用度(Oral bioavailability,OB)≥30%,类药性(drug-likeness,DL)≥0.18作为筛选条件,筛选出大承气汤的主要活性成分,其中大黄16个,枳实22个,厚朴2个。获取药物靶点80个,肠梗阻疾病相关靶点76repeat biopsy49个。获取两者交集,得到大承气汤治疗肠梗阻的潜在治疗靶点72个。构建大承气汤治疗大肠癌肠梗阻的药物成分-靶点-疾病网络,得到药物成分-靶点-疾病网络,包括1个疾病节点,1个方剂节点,4个药物节点,25个活性成分节点,80个靶点节点(其中72个药物靶点与疾病靶点相对应)。核心成分beta-sitosterol(β-谷甾醇)、aloe-emodin(芦荟大黄素)、luteolin(木犀草素)、naringenin(柚皮素)、Tetramethoxyluteolin(四甲氧基木犀草素)、Isosinensetin(异橙黄酮)、Sinensetin(橙黄酮)和潜在的作用靶点关联性较大。大承气汤可能通过调节ESR1、EGFR、IL6、CASP3、MYC等靶点,调控PI3K-Akt信号通路、钙信号通路、AGE-RAGE信号通路、Cholinergic synapse等信号通路,发挥大承气汤对大肠癌肠梗阻的作用。结论:1.治疗大肠癌术后并发症及化疗后不良反应的常用类方:半夏类方,包括半夏泻心汤、小半夏汤、温胆汤。附子类方,包括四逆散、附子理中汤。黄芪类方,包括补中益气汤、玉屏风散、黄芪建中汤、黄芪桂枝五物汤。桂枝类方,包括当归四逆散、桂枝汤、五苓散。承气类方,包括大承气汤、大黄牡丹汤。君子类方,包括四君子汤、六君子汤、香砂六君子汤、八珍汤。2.治疗腹胀的常用中药为木香、砂仁、枳壳、香橼皮、佛手、川芎、厚朴、枳实;治疗腹痛的常用中药为白芍、吴茱萸、肉桂、延胡索、木瓜、吴茱萸、肉豆蔻、补骨脂、干姜、五味子、炮姜;治疗大便不畅的常用中药为火麻仁、肉苁蓉、大黄、枳实、瓜蒌仁;治疗泻下不止的常用中药为芡实、赤石脂、诃子、石榴皮、升麻、葛根;治疗乏力的常用中药为黄芪、党参、陈皮、山药、扁豆、砂仁、升麻、太子参、白术;治疗肛门灼热感的常用中药为黄芩、黄连、黄柏、苍术、秦皮、马齿苋;治疗纳呆食少的常用中药为神曲、麦芽、鸡内金、山楂、谷芽;治疗呕吐的常用中药为柿蒂、丁香、代赭石、旋覆花、半夏、藿香、生姜、竹茹、海螵蛸;治疗反酸的常用中药为乌药、瓦楞子、鸡内金、半夏;治疗夜寐不安的常用中药为远志、酸枣仁、首乌藤、五味子、龙骨、牡蛎。治疗口干渴的常用中药为乌梅、白花蛇舌草、仙鹤草、北沙参、南沙参。治疗便血的常用中药为地榆炭、阿胶、三七。治疗赤白脓血便的常用中药为黄芩、黄连、葛根、秦皮。治疗汗出较多的常用中药为山茱萸、牡蛎、麻黄根、浮小麦、糯稻根。治疗胸胁胀痛的常用中药为白芍、陈皮、防风、延胡索、川楝子。治疗疼痛的常用中药为川芎、穿山甲。治疗四肢冷感的常用中药为附子、桂枝。治疗上肢麻木的常用中药为桂枝。治疗下肢麻木的常用中药为牛膝。治疗治疗肛门坠胀的常用中药为白术、黄芪。治疗治疗矢气多的常用中药为莱菔子、神曲。3.通过对经方、时方治疗大肠癌术后及化疗后免疫功能降低、腹泻的用药规律进行分析,得到经方、时方治疗大肠癌术后及化疗后免疫功能降低的常用中药为黄芪、甘草、白术、党参、茯苓。聚类分析得出核心药物组合为四君子汤加减。经方、时方治疗大肠癌术后及化疗后腹泻最常用的中药为白术、甘草、陈皮、茯苓、黄芪。聚类分析得出核心药物组合为补中益气汤加减。4.基于网络药理学,得到大承气汤治疗大肠癌肠梗阻的核心成分为β-谷甾醇、芦荟大黄素、木犀草素、柚皮素、四甲氧基木犀草素、异橙黄酮、橙黄酮等。通过调节靶点,调控PI3K-Akt信号通路、钙信号通路、AGE-RAGE信号通路、Cholinergic synapse等信号通路。