研究背景:在全球范围内,胃癌的发病率在所有肿瘤中位居第五位。由于胃癌早期症状不明显,且胃镜筛查普及率低等原因,大多数患者确诊时已是晚期,治疗选择有限且预后不佳。探索胃癌的早期诊断标志物和治疗新靶点,从而改善胃癌患者预后、延长其生存期,有重要的临床意义。然而,胃癌发生和发展的机制仍不清楚。因此,研究胃癌发生、发展的生物过程及其分子机制可以为胃癌治疗提供新的思路和理论依据。组氨酸磷酸酶LHPP是近年发现的一种抑癌分子。LHPP的作用在多种类型的癌症中得到了广Y-27632体外泛研究,其中包括口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌等。研究人员发现,LHPP既可以通过调节AKT相关信号通路抑制胰腺癌,膀胱癌和宫颈癌的增殖,也可以通过TGF-β信号通路抑制结直肠癌和胆管癌的转移。此外,在胶质瘤中,LHPP通过PKM2阻碍糖酵解来调节癌细胞代谢。然而,LHPP作为抑癌分子在胃癌中的功能和潜在机制仍有待进一步探索。本研究旨在发现LHPP在胃癌中的biologic drugs作用以及可能的调控机制。研究方法:通过公共数据库数据与90例胃癌患者的样本,分析LHPP在胃癌及癌旁组织中的表达情况,结合相应的临床资料分析LHPP与胃癌患者预后的关系。qPCR和Western blot检测LHPP在胃癌及对照细胞系的内源性表达。在AGS和MKN-45细胞系中转染LHPP过表达及降表达慢病毒,构建LHPP过表达、LHPP降表达稳转株。qPCR及Western blot检测LHPP表达,确认转染效率。活细胞工作站分析、克隆形成、划痕、Transwell实验检测LHPP表达对细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。根据生物信息学分析和转录组测序数据预测LHPP调控的下游信号通路和潜在下游基因。细胞黏附和脱落实验检测LHPP表达对细胞黏附能力的影响。qPCR检测LHPP过表达组、LHPP降表达组与对照组中PTPRF、NLK、WASF2、IQGAP1、IGF1R 和 PTPRJ 的 RNA 表达差异,Western blot检测IGF1R蛋白表达差异Empagliflozin试剂。在LHPP降表达组细胞中转染小干扰RNA降低IGF1R的表达,并通过qPCR和Western blot检测小干扰RNA的转染效率。选取LHPP和IGF 1R双降表达细胞进行回复实验,通过细胞黏附、细胞脱落、活细胞工作站分析实验验证胃癌细胞的黏附和增殖能力的变化;并使用Western blot检测黏附和增殖相关蛋白的表达,如ITGB1,p-FAK,FAK,SRC,YAP,c-MYC。最后,构建裸鼠皮下移植瘤模型,比较LHPP对胃癌细胞体内成瘤能力的影响。研究结果:1.LHPP在胃癌组织中表达降低,LHPP的表达水平与胃癌患者预后相关。2.LHPP在胃癌细胞中表达降低,且过表达LHPP抑制了胃癌细胞的增殖能力、迁移和侵袭能力以及黏附能力。降表达LHPP促进了胃癌细胞的增殖能力、迁移和侵袭能力以及黏附能力。3.LHPP通过调控IGF1R表达抑制胃癌细胞黏附和增殖能力。4.LHPP通过IGF1R调控ITGB1-FAK-SRC/YAP-c-MYC通路抑制胃癌细胞黏附和增殖能力。研究结论:LHPP作为抑癌分子,在胃癌组织和细胞系中的表达降低。LHPP可以作为胃癌患者的独立风险因素,其表达量与患者预后呈正相关。LHPP通过抑制IGF1R的表达调控ITGB1-FAK-SRC/YAP-c-MYC信号通路,来抑制胃癌细胞的黏附和增殖能力。