大量研究GSK1349572分子式表明,氧化应激和炎症反应是导致多数临床疾病的共性机制,Cell综述列举了环境污染导致机体损伤的8个Hallmark,氧化应激和炎症反应位居首位。作为机体内关键的炎症效应细胞,巨噬细胞可分为促炎(M1)型和抗炎(M2)型,ROS升高抗氧化减弱时,导致巨噬细胞向M1(促炎)型分化;当抗氧化增强或ROS减少时,有利于巨噬细胞向M2(抗炎)型分化,其浸润激活炎性疾病发生的重要基础。线粒体作为细胞内关键细胞器,既是ROS生成主要场所,也是ROS的重要攻击靶点。我们发现,线粒体动力学和氧化还原共同决定巨噬细胞的分化走向。内毒素刺激巨噬细胞线粒natural bioactive compound体分裂增强和稳态重塑,促使其功能由ATP合成转变为生成ROS,而ROS可启动NFκB及下游促炎信号通路。通过组学筛选与多种技术证实,Stat2通过磷酸化Drp1 S616调控巨噬细胞线粒体稳态重塑和促炎分化。相反,在IL-4刺激下线粒体融合增强,通过重塑嵴结构降低电子漏出和ROS生成,降低多不饱和脂肪酸(PUFA)的氧化,进而激活PPARγ及下游抗炎信号。进一步发现融合激动剂、PUFA、抗氧化剂和PPARγ激动剂可激活巨噬细胞抗炎分化,减轻小鼠脓毒症。在此基础上,我们提出线粒体分裂融合稳态可通过影响细胞氧化还原平衡决定巨噬细胞促炎和抗炎分化走向:线粒体分裂增强时可通过生成ROS启动促炎信号,而线粒体融合增强时能够降低ROS生成启动抗炎信号。因此,使用线粒体分裂抑制剂、融合激动剂、抗氧化剂、多不饱和脂肪酸和PPARγ激动剂可抑制巨噬细胞促炎分化,有助于其抗炎分化,可作为脓毒症等炎症疾病Bemcentinib临床试验的药物靶点。