近年来,越来越多的研究提示核酸感应通路在肿瘤研究中的重要性。核酸感应通路的主要功能是识别异源性核酸并触发免疫反应。而在肿瘤的发生发展过程中,核酸感应通路则能够通过识别细胞突变和坏死释放的异源性核酸,从而触发免疫反应通路并影响肿瘤的发展和免疫逃逸。此外,核酸感应通路还能够识别肿瘤治疗中释放的核酸片段,例如放射治疗和化学治疗损伤肿瘤细胞DNA后,未修复的核酸以微核形式进入细胞质并被核酸感应器识别从而激活下游免疫通路并诱导释放细胞因子、趋化因子等免疫相关因子。因此,核酸感应通路相关基因的表达或突变可能直接影响肿瘤治疗疗效和患者的预后。考虑到核酸感应通路在肿瘤中的重要性,核酸感应基因在肿瘤分类、治疗反应预测、预后评估及新治疗靶点开发等方面可能具有较大潜力。然而,目前这一领域的研究仍然有限。因此,本研究拟探索核酸感应通路在非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)中的应用价值,包括构建基于该通路的NSCLC预后预测模型,筛选潜在治疗靶基因,并为放疗相关免疫效应提供新的理论基础和潜在治疗PF-6463922采购靶点。本研究使用生物信息学方法,基于公共数据库中的大样本量NSCLC转录组数据,深入探索核酸感应相关基因对NSCLC远期生存和治疗反应的预测价值。研究发现在NSCLC中存在核酸感应激活亚型与核酸感应抑制亚型,其中核酸感应激活亚型患者的预后及免疫治疗反应较好。本研究随后基于核酸感应基因构建的风险评分模型将患者分为高风险组和低风险组,分别对应核酸感应抑制亚型和激活亚型。经过多个评分系统和独立数据库(GSE31210、GSE37745、GSE8894、GSE50081、GSE126044、IMvigor210)验证,该模型在German Armed Forces预测NSCLC患者预后和识别免疫治疗及放疗获益人群方面显示出良好的应用价值。研究还发现,低风险患者群体(核酸感应激活亚型的患者群体)更能从放射治疗中获益。这提示某些核酸感应基因的高表达可能会增强放疗对NSCLC的疗效。为筛选出影响放射治疗疗效的关键核酸感应基因,研究者联合生物信息学分析和细胞实验,筛选与NSCLC预后和免疫微环境密切相关的核酸感应核心基因。结果发现干扰素诱导蛋白16(Interferon-inducible protein 16,IFI16)与NSCLC的预后和免疫检查点存在显著相关性,并在放疗诱导免疫效应的过程中被显著上调。进一步的实验表明,IFI16在细胞层面显著影响放疗后的巨噬细胞极化和肿瘤内淋巴细胞浸润,在治疗效果方面显著影响放疗和放疗联合免疫治疗的疗效。机制上,一方面IFI16通过识别放疗导致的断裂双链DNA,激活STING-IRF3-IBaricitinib采购FN-I通路。另一方面IFI16还可以通过抑制DNA修复蛋白如γ-H2AX、ATM、ATR、DNA-PK及MRN等,增强DNA在胞质中的累积,进而正反馈激活IFI16及下游的核酸感应和免疫相关通路。综上所述,核酸感应基因和通路在预测NSCLC的远期预后及放射治疗和免疫治疗疗效方面具有重要作用。核心分子IFI16通过识别放疗后的断裂双链DNA、抑制DNA修复、增强DNA释放实现介导放疗相关免疫效应的作用。这些结果提示IFI16具有作为增强放疗免疫效应的分子靶点的潜力。