多肽药物已经成为近年来药物开发的热点。环状多肽是一类结构独特的多肽,环合的构象使其具有优于线性肽的抗酶解、抗化学降解能力,也具有更优的透膜性。天然环肽在自然界中分布广泛,呈现多种生物活性。本研究利用光诱导单电子转移成环反应制备具有特殊立体结构的天然环肽类似物,并借助理论计算通过ECD进行立体化学研究。系统的生物活性研究表明,多许环肽类似物对肿瘤细胞具有抑制活性。同时,也发现了一些独特的构效关系,如D/L交替连接的氨基酸残基构型有利于提高其生物活性。在对天然环肽Galaxamide和Fenestin A改造中,发现抗增殖方式主要通过凋亡途径,使细胞周期停滞在G2期。化合物可以降低粒体膜电位,升高细胞内钙离子浓度。随着药物浓度升高,细胞内乳酸脱氢酶活性降低。通过western bloting 方法,发现随着药物浓度增高LY2835219分子量,MDM2含量明显降低,p53明显升高,证明了MDM2可能是所制备环肽的潜在药物靶点。本项目还进行了计算机分子对接研究,针对环肽与不同蛋白的分子对接,表明化合物对MDM2具有良好点击此处的选择性,结合不同的靶蛋白结构时可形成不同的氢键网络,揭示了靶点诱导的构象适应机制,为小环肽的构象限制性结构研究提供了重要的启发。研究还发现环肽与MDM2的结合亲和力与分子体积呈正相关,在静电势极端引入吸电子基团和给电子基团都能提高结合势,为基于分子表面静电势和体积的环肽药物设计提供了一个独特而有意义的视角。同时,本项目通过分子内光诱导环化反应合成了14种含不同氨基酸残基数量、构型的缬氨酸基小分子环肽,发现环肽的C-3手性中心受到附近Val2残基手性的影响很大,为设计和合成具有特定构型的小环肽提供了重要启发。在立体化学研究中,发现利用CAM-B3LYP和ωB97XD等长程校正交换泛函,结合相关系数一致的cc-pVDZ基组进行模拟,得到较好的ECD匹配谱,构建了环肽衍生物结构鉴定方法,为环肽化合物结构研究提供了重要的思路。前述研究中发现了环肽对MDM2的独特靶向性,很有开发潜力。但是,MDM2靶点空腔宽泛而平坦,对于小分子药物来说,易出现脱靶效应。而且,药物在抑制MDM2后,因p53与MDM2呈现呈反馈关系,p53的升高会应激性地使肿瘤细胞内再表达MDM2蛋白,使得以MDM2为靶点的药物疗效大打折扣。近年来,PROTAC策略为此类靶点打开了大门。未来研究中,基于环肽结构,引入E3泛素连接酶的配体,制备一类双功能的缀合分子,使MDM2与E3泛素连接酶相互接近,从而使MDM2被泛素化。泛素化的蛋白可以被人体内源性的蛋白酶体高效降解。因此,环肽类PROTAC分子作为一类全新的药物分子,可以在低浓下度,连续不断地使MDM2被降解,解决传统抑制剂难以有neue Medikamente效降解MDM2的问题,这一领域为目前药物研究领域的变革性的技术,非常值得后续的研究。