Mannich反应是一类著名的三组分反应,广泛地应用于药物化学,天然产物全合成,材料科学等领域。经典的Mannich反应是由活泼的碳亲核试剂(包括醛,酮,吲哚等富电子芳香环)、醛和胺参与的烷基胺化反应,能快速地引入结构多样性。然而,nonviral hepatitis非活化烷基参与的Mannich反应至今仍是一个巨大的挑战。在丹参酮IIA的药物发现研究中,意外发现了一类新颖的Mannich反应,首次实现非活化C(sp~3)-H参与Mannich反应。在探究并阐明该反应历程的基础上,开发了富电子3-甲基苯并呋喃类似物、醛、胺参与的双Mannich反应,构建了结构新颖的苯并呋喃并哌啶骨架。通过进一步机理研究,我们提出了可能的机理。鉴于苯并呋喃并哌啶是咔啉等药物优势骨架的电子等排体,我们将该新型Mannich反应应用于药物研发中。以HDAC抑制剂为例,我们设计合成了苯并呋喃并哌啶母核的HDAC抑制剂,其优选化合物有较好的HDAC抑制活性,且在肝癌体外和体内评价中展现了良好的药效,具有良好的药代动力学特性。此外,本论文还开发了一类酰胺(或磺酰胺)与笑气在无外加氧化剂条件下的环化反应,构建了1,2,JQ1体内3-苯并三嗪-4-酮母核杂环骨架。第一部分:新型多组分双Mannich反应研究。以富电子3-烷基苯并呋喃、甲醛和伯胺为底物,通过多轮的反应条件优化,我们发现在醋酸中反应能以高收率合成苯并呋喃并哌啶骨架,且该反应底物普适性广。通过控制实验、氘代标记实验和DFT计算,阐明了新型双Mannich反应独特、新颖的反应机理,揭示了非活化烷基的活化过程。该工作为Mannich反应的拓展及应用提供了新的方法和可能性。第二部分:新型HDAC抑制剂的设计、合成及活性评价。在第一部分的工作基础上,我们发现苯并呋喃并哌啶骨架是HDAC抑制剂Pselleck合成anobinostat和Abexinostat母核的电子等排体。并且该多组分Mannich合成方法可以在HDAC抑制剂的linker设计中引入更丰富的结构多样性,特别是能快速引入各种手性侧链,这能为药物设计带来新的结构,新的发现。以此策略,我们设计、合成了29个全新结构的含有苯并呋喃并哌啶结构的HDAC抑制剂,并开展活性评价。其中,优选化合物3-19k具有高效的HDAC1抑制活性(IC_(50)=3.1 n M),并且在人肝癌细胞系Bel7402、Hep G2和Huh-7上表现出高效的增殖抑制活性(IC_(50)=30-240n M)。机制研究中发现3-19k可以提高细胞内组蛋白H3和α-Tubulin的乙酰化水平,诱导细胞凋亡和自噬,从而发挥抗肿瘤药效。在肝癌小鼠异种移植瘤模型上,3-19k采用灌胃给药方式(20 mg/kg,QOD),体内药效优于索拉菲尼(100 mg/kg,QD)和HDAC抑制剂SAHA(100 mg/kg,QD)的抑瘤活性。该工作为肝癌药物的研发和设计体提供了新策略。第三部分:酰胺(或磺酰胺)与笑气的[4+2]环化反应研究。采用酰胺(或磺酰胺)的金属导向作用,我们发展了s-Bu Li促进的苯甲酰胺(或苯磺酰胺)与笑气的[4+2]环化反应,合成1,2,3-苯并三嗪-4-酮母核结构,该反应过程无需外加氧化剂。该工作为1,2,3-苯并三嗪-4-酮母核的合成提供了全新的方法。