核苷酸类药物疗法是目前新的热点开发方向,美国FDA已批准十余款寡核苷酸类药物上市,另外还有几十款寡核苷酸类药物处于临床研究阶段。关于寡核苷酸类药物的非临床安全性评价包括一般毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性等,在评价的过程中可能需要考虑一些因素,以更好的进行安全性评价。一般毒性研究:对于重复毒性研究,需考虑寡核苷酸类药物在多次给药后的蓄积水平以及产生的毒性。寡核苷酸类药物并不是均匀分布全身,具有较强的抗核酸酶活性的寡核苷酸类药物可能蓄积在特定组织中,寡核苷酸类药物较易蓄积在肾脏和肝脏,比如,米泊美生钠在NHPs的靶器官为肾脏。对于局部给药的寡核苷酸类药物,不仅需要考虑注射部位的毒性,还应考虑通过循环后的蓄积毒性。遗传毒性:仅包含天然核酸的寡核苷酸类药物的降解产物与内源性核酸相同,遗传毒性风险很低,可以不需要开展ICH S2 (R1)中的一系列遗传毒性试验。但是,许多寡核苷酸类药物含有化学修饰的部分,比如化学修饰的核酸等,不仅需要考虑化学修饰部分的遗传毒性风险,还需考虑代谢产物和降解产物的遗传毒性风险,因此,具有化学修饰的寡核苷酸类药物可能需要进行遗传毒性试验。评估遗传毒性的试验方法需慎重选择,因AG-221作用为不同方法产生的相反结果可能是由于试验条件所致。同时,遗传毒性评估应最好使用制剂(寡核苷酸成分和递送系统),而不是仅仅寡核苷酸成分,因为仅仅寡核苷酸成分透过细胞膜的能力可能有限。生殖毒性:寡核苷酸类药物的生殖毒性应根据ICH S5 (R3)和S6 (R1)进行评估,开展的试验取决于寡核苷酸类药物的预期患者群体和药理学效应等。为了评估寡核苷酸类药物的靶向生殖毒性,应选择药理学相关种属,如没有相关种属或仅有猴是相关种属,可考虑采用替代物或转基因动物。剂量选择应基于所有可用的信息(例如药理学、重复毒性结果和药代动力学特征等),根据ICH S5(R3)进行确定。有关胎盘转运的信息可能有助于评估药物对胚胎和胎儿的影响。致癌性评:需考虑寡核苷酸类药物的化学修饰引起的脱靶毒性造成的致癌性,如果寡核苷酸类药物临床使用时间为6个月或以上,且具有致癌性试验的开展必要性时,可使用常规啮齿动物研究进行。化学修饰的寡核苷酸类药物可能需要两种啮齿类动物进行致癌性评价。当寡核苷酸类药物的作用机制涉及致癌相关的因素,如免疫抑制,以及遗传毒性和重复给药毒性等结果发现致癌性潜能时,致癌性试验不一定需要开展,因为即使获得阴性结果也不能消除致癌性忧虑。考虑到临床受益和风险,不开展致癌性试验也是一个可接受的选择,可开展适当的风险交流biomarkers of aging。ONTs的开发取得了显著的进展,但其非临床安全性评估目前是在逐案分析的基础上进行的,可参照ICH与selleck激酶抑制剂非临床评估相关的指南,包括S6(R1)和M3(R2)。为了评估新候选药物,包括但不限于ONTs,在考虑到传统方法的局限性的同时,必须努力研讨适当评价所需的内容。在其他国家有关ONTs的非临床安全性评估的各种研究正在进行,期望随着业界经验积累以及监管科学发展,会在未来颁布可行的针对性指南。