Notch信号通路是一种进化保守的信号通路,在调节胚胎发育、细胞分化和组织内环境稳态等许多方面发挥重要作用。该通路的失调与癌症发生发展密切相关。然而,Notch信号通路特定于分子环境的致癌/抑癌作用尚未明确,给Notch靶向治疗研究带来了巨大挑战。先前对Notch信号通路的研究主要集中在其在少量肿瘤环境中单个成分的作用上,难以描述其全面分子特征。随着高通量技术的快速发展和从中产生的多组学数据,为全面展开对Notch信号通路的分子驱动机制的研究创造了一个前所未有的机会。为了全面了解Notch信号通路在泛癌中的潜在分子特征,本研究综合多组学数据及临床数据,以探究Notch信号通路在癌症中的潜在贡献和应用潜力。首先,我们通过数据库搜集和文献挖掘筛选出22个Notch核心基因。其次,基于The Cancer Genome Atlas(TCGA)数据库中33种癌症的9,125个肿瘤样本的高通量测序数据,综合基因突变、拷贝数变异、m RNA表达、甲基化、及非编码RNA五个分子水平从信息学分析及功能扰动方法对Notch核心基因进行分子表征。最后,利用降噪自编码器筛选与患者生存相关的多组学预后特征,建立COX回归模型评估Notch通路多组学特征的预后能力。此外,本研究还探究了与Notch信号相关的生物学途径、浸润免疫细胞组成和药物敏感性等。研究结果显示,Notch基因在DNA变异水平上相对稳定,其中NOTCImpoverishment by medical expensesH1是突变频率最高的基因,在宫颈鳞/腺癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌和肺鳞癌中被鉴定出可能是驱动癌症发生的显著突变基因。Notch基因具有癌症特异性的表达模式,其中DLL3在16种癌症中显著上调,靶向DLL3治疗某些肿瘤已成为当下研发的热点。聚类分析鉴别出6个集群,聚类结果具有显著预后性。其中Notch通路相较于其他9条信号通路在某些女性癌症(乳腺癌、宫颈鳞/腺癌、子宫肉瘤)中具有独特的表达异质性,可将其与其他癌症类型进行区分。在调控水平上,Notch通路基因可由多种nc RNTransmembrane Transporters抑制剂A调节,主要包括mi RNA/isomi R、lnc RNA和circ RNA等。如lnc RNA PVT1可通过竞争结合mi R-30a-5p从而扰动JAG2在肺鳞癌中的表达,而mi RNA位点产生的多重isomi R进PD-0332991采购一步复杂了编码-非编码RNA调控网络。此外,研究发现Notch基因单核苷酸变异(SNV)水平与免疫细胞浸润在不同癌症中具有正/负调节相关性。药物敏感性分析显示DLL3与多种药物密切相关,表明DLL3靶向药物研发具有较好的应用前景。最后,通过整合多组学特征证明Notch基因可以用来评估患者风险,具有一定的预后能力,暗示其在癌症发生发展和预后中的潜在贡献。综上,我们通过对Notch通路多组学数据的整合分析,发现了其具有频繁的基因扩增、高表达异质性和显著的预后相关性,所有这些发现都有助于探索该通路在癌症病理生理学中的关键作用,并拓宽对不同RNA与Notch通路cross-talk的理解,助力Notch通路在精确医学中的潜在应用。