目的:慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease,CKD)作为全球性的公共健康问题,其患病率和病死率高。终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)患者的心血管死亡率显著高于普通人群,而透析人群更是达到普通人群的10-20倍。这是由于在人体中具有重要功能的心脏和肾脏,它们通过多种机制相互依存、又相互影响。除了动脉粥样硬化疾病之外,CKD患者可能有继发性心功能不全,包括左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)、舒张功能障碍、心律失常和心力衰竭(heart failure,HF)。在CKD早期,患者可无任何临床症状,同时左室射血分数(LVEF)往往保持正常,当出现心力衰竭、心律失常等临床表现时才被发现,但已进展至晚期。因此早期发现亚临床性的心肌损伤、采取有效措施防止心肌病变发生发展,延缓CKD患者心脏并发症的出现对患者具有重要意义。CKD所致心肌损伤包括心肌细胞肥大、炎症、心肌间质胶原纤维增生及沉积,进而发生间质纤维化。心肌间质纤维化被认为是终末期肾病患者的不良预后因素,由于其进展可导致心肌硬度增加,从而引起左室收缩或舒张功能的障碍。而CKD中存在的持续炎症反应,也可促进成纤维细胞增殖及加重心肾功能衰竭。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)不仅可阻断血管紧张素(angiotensin II,AngⅡ)的信号传导,还可抑制利钠肽的分解,进而发挥扩张血管、促进水钠排泄、防止或逆转心室重构等多重作用。作为治疗高血压及HF药物,在临床医生试验性对ESRD合并HF患者用药过程中,发现此类患者的症状体征得到明显改善。但临床依然需要精准的定量评价指标来评估ARNI对心脏损伤的保护作用及可能的影像学机制。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)作为非侵入性影像学手段,除可提供类似于心脏超声功能学信息外,还可通过组织追踪技术(tissue tracking,TT)定量评估心肌应变,同时提供包括延迟强化(late gadolinium enhancement,LGE)、水肿、铁负荷及弥漫性心肌纤维化等多种详细的组织学信息。对肾脏人群成像的一大挑战是,由于担心肾源性系统性纤维化(nephrogenic systemic fibrosis,NSF)的发生,需要避免在CKD患者中使用钆基造影剂。因此,这激发了肾脏学界对量化组织异常的替代技术的兴趣。既往研究虽然已发现CKD患者的天然T1值升高,但是基于肾脏人群中的CMR多指标与病理组织相关性尚未完成,在临床应用之前应该克服这一障碍。因此,本研究分为四个部分,首先通过多CMR观察兔CKD发生发展过程中心肌应变参数及组织特征参数的变化,探讨监测CKD所致亚临床心肌损伤的CMR评价指标;随后进一步通过多参数CMR评估ESRD患者不同几何构型的心肌损伤,并分析影响天然T1值的主要因素。在ARNI治疗中,首先基于CMR在兔CKD心肌损伤模型中观察其疗效及可能机制,进一步验证病理及免疫组化与CMR参数相关性。同时通过多参数CMR对腹膜透析合并射血分数非减低型心衰(non-reduced ejection fraction heart failure,non-HFrEF)患者的药物疗效进行初步评估。方法:研究一:14只健康兔,注射阳离子化牛血清白蛋白(C-BSA)共8周,建立CKD模型,control组选取12只健康兔。分别于注射C-BSA前、注射C-BSA后4周、6周及8周对两组实验兔进行CMR检查,测量心脏结构、功能及组织特征的变化情况,同时检测血肌酐、尿素氮指标。每次磁共振检查结束后随机处死3只实验兔,进行病理及免疫组化检查。并以病理及免疫组化结果作为参照,比较CKD发生发展过程中CMR多参数的变化情况。研究二:本研究共纳入83名ESRD患者及40名健康志愿者,根据左心室质量指数及重构指数将ESRD患者分为四组(正常几何、向心重构、同心性肥厚和离心性肥厚组),利用CMR组织追踪技术及T1mapping及T2mapping技术进行图像采集,获得左心室径向、周向、纵向的三维应变参数及天然T1及T2值。通过多元线性回归分析影响天然T1值的主要因素。研究三:本研究中选取18只实验兔,分为对照组、模型组及治疗组,每组6只。治疗组在模型组的基础上给予ARNI治疗4周后,将三组实验兔进行CMR扫描后全部处死,通过CMR评估各组实验兔的炎症及纤维化改变,并进一步验证CMR与病理及免疫组化相关性及药物作用的可能机制。研究四:本研究随机选取2019年10月至2022年10月确诊为ESRD并进行腹膜透析且合并non-HFrEF的患者,于用药前及用药后3个月进行CMR检查及相关实验室检查。基于CMR测量的左房室功能指标,整体心肌应变指标及组织特征参数指标及不良事件发生情况,分别比较用药前后CMR相关指标的变化情况。结果:研究一:随着C-BSA的注射,血肌酐及尿素氮指标持续升高,8周末达峰值。注射C-BSA4cutaneous nematode infection周后,CKD组纵向应变(GLS)较control组减低,细胞外容积(ECV)升高(p<0.05)。注射C-BSA 6周时,CKD组GLS进一步减低,pre-T1值、T2值及ECV值显著升高(p<0.0PLX4032研究购买5),在8周末变化最明显。常规心脏磁共振参数包括LVEF,左室舒张末期容积(LVEDV)、左室收缩末期容积(LVESV),每搏输出量(LVSV)在注射C-BSA前、注射后各时间点之间与control组比较差异均无统计学意义(p>0.05)。8周末时,室间隔心肌厚度显著增加(p<0.05),CKD组的GCS较control组降低。pre-T1及ECV与胶原容积分数(CVF)呈显著正相关,T2值与IL-6呈显著正相关。通过联合诊断的ROC曲线,发现pre-T1及GLS的联合诊断对CKD所致亚临床心肌损伤的诊断价值最高(AUC=0.839)。研究二:与其他构型相比,离心性肥厚组LVEF最低(p<0.05),而其他三组间的LVEF无统计学差异。与对照组相比,四组构型的ESRD患者均表现出天然T1和T2值增加,左心室GRS、GCS及GLS降低(p<0.05)。LVH组较non-LVH组具有更高的天然T1值和更低的GLS,尤其在离心性肥厚组中。在ESRD患者中,四个几何构型组之间的T2值没有统计学差异(p>0.05)。以天然T1作为因变量,进入回归方程的变量是体重指数(BMI)、血红蛋白含量、透析时间和患者舒张压(DBP)。研究三:给予4周的ARNI治疗后,治疗组实验兔的血清肌酐及尿素氮较模型组减低。GLS较模型组显著升高,pre-T1值较模型组显著减低(p<0.05)。与对照组相比,模型组实验兔的心肌细胞形态学发生明显改变,并出现明显心肌纤维化,而治疗组实验兔心肌细胞形态有所恢复,心肌纤维化程度明显改善,CVF显著减低(p<0.05);与对照组相比,模型组实验兔心肌组织中IL-6、TNF-a、Integrinβ1、Collagen I和Collagen III蛋白高表达,而治疗组实验兔心肌组织中相应蛋白水平明显减低。pre-T1及ECV与CVF呈正相关(r=0.799;r=0.551)。T2与IL-6呈正相关(r=0.683)。研究四:共招募了22名腹膜透析合并non-HFrEF患者。与基线水平相比,使用ARNI治疗3个月后,患者的收缩压显著降低(146.05±17.37 vs.137.71±17.36,p<0.05),GLS较治疗前明显增加(-10.05±3.50 vs.-12.10±3.33,p<0.01)。GRS,GCS与治疗前相比无统计学差异。与基线水平相比,天然T1值显著减低(1353.45±59.63 vs.1326.77±55.13,p<0.05),T2值显著减低(45.36±1.81 vs.42.95±1.56,p<0.001),左房主动应变(εa)显著提高,代表增压泵功能的恢复。患者的心力衰竭的体征和症状明显缓解。治疗前后血清肌酐、血清钙、血清钾、e GFR、血红蛋白比较无显著性差异,所有患者均未出现药物不良反应。结论:1.本研究发现在CKD的进展过程中,pre-T1及T2可以表征弥漫性间质纤维化及心肌炎症反应状态。结合GLS及pre-T1值的联合诊断可以早期敏感、定量地检测CKD的亚临床心肌损伤。2.在ESRD患者中,表征心肌间质纤维化的天然T1值在左室各几何构型中存在差异,表明其具有导致心肌形态学变化的后果。天然T1可以作为监测ESRD进selleckchem展或治疗效果的影像学新型“生物标志物”。BMI,血红蛋白含量、腹膜透析时间及DBP是影响天然T1的主要因素。3.基于平扫CMR的GLS、pre-T1值可评价ARNI对CKD心肌损伤的保护作用,ARNI可降低心肌的炎症反应,同时可能通过调节Integrinβ1、Collagen I和Collagen III蛋白的表达,改善心肌纤维化的程度。4.对于腹膜透析合并non-HFrEF的患者,采用ARNI治疗能快速、有效的改善患者的收缩压,提高患者的左室收缩功能及左房增压泵功能。天然T1值的减低可能代表了逆转心室纤维化、炎症及水肿的作用,而T2值敏感检测心肌水肿的变化,在随访腹膜透析合并non-HFrEF疗效评价中具有独特的应用价值。