基于反式-β-芳基烯丙酰四氢异喹啉母核的HDAC抑制剂: 设计、合成及其抗肿瘤活性研究

本研究基于前期获得的抗肿瘤反式-β-获悉更多芳基烯丙酰四氢异喹啉骨架，设计合成了18个HDAC抑制剂（histone deacetylases inhibitors， HDACis），并对其进行抗肿瘤活性评价。体外抑酶活性测试结果表明寻找更多，化合物13d～13f、13m～13o呈现出优异的HDAC1抑制活性，IC_(50)在个位数纳摩尔或亚纳摩尔级。体外抗增殖实验结果表明，13o表现出显著的抗增殖活性（A549， IC_(50) = 0.89 μmol·L~(-1); HCT116， IC_(50) = 0.49 μmoIntradural Extramedullaryl·L~(-1)），优于阳性对照vorinostat (SAHA）；此外，对HDAC1抑制活性最强的13e（IC_(50) = 3.8 nmol·L~(-1)）亦呈现出优良的抗增殖活性（A549， IC_(50) = 1.74 μmol·L~(-1); HCT116， IC_(50) = 2.43 μmol·L~(-1)）。Western blot实验表明，化合物13e可剂量依赖性地上调A549细胞内组蛋白H3和α-tubulin的乙酰化水平。这些结果表明，化合物13e和13o具有进一步研究价值。