研究背景及目的卵巢癌是全球妇科癌症死亡的主要原因之一,高级别浆液性癌是最常见的卵巢恶性上皮性肿瘤病理学亚型。卵巢癌患者传统治疗包括肿瘤细胞减灭术、以铂类和紫杉烷类为基础的化疗以及放疗,但是预后较差。新型药物聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂用于晚期卵巢癌患者一线维持治疗的有效性已被证实。同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)是细胞DNA双链断裂修复的高保真途径。构成HRR通路的分子出现遗传学或者表观遗传学异常均会导致同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)。存在HRD的肿瘤细胞由于无法通过HRR途径修复受损的DNA双链,因此对PARP抑制剂治疗敏感,同时,HRR途径功能障碍使细胞依赖其他精确度较低的修复方式修复受损的DNA双链,从而产生特定的、Bioactive Cryptides可以被量化的基因组学改变,这也是目前HRD检测的理论基础。HRD检测产品采用二代测序(next generation sequencing,NGS)技术,检测的内容包括两项:乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene,BRCA)1/2突变检测及基因组不稳定性评分(genomic instability score,GIS),后者简称HRD评分。HRD检测结果包括HRD阳性(存在HRD)和HRD阴性(不存在HRD)。HRD对卵巢癌患者临床应用PARP抑制剂治疗方案选择、疗效预测以及预后评估有重要意义,因此对HRD卵巢癌临床病理学研究很有必要。高级别浆液性癌是恶性程度最高的卵巢癌病理学亚型,然而,目前尚无HRD卵巢高级别浆液性癌临床病理学特征与预后方面的研究。本研究通对36例卵巢高级别浆液性癌患者进行HRD检测,探讨卵巢高级别浆液性癌HRD与临床病理学特征及预后之间的关系,以期有助于筛选HRD检测的候选人群、指导PARP抑制剂治疗以及评估患者预后。材料与方法收集2021年1月-2022年6月吉林大学第二医院诊断为卵巢高级别浆液性癌的肿瘤组织石蜡包埋标本36例。收集所有病例的临床病理学资料并且通过电话随访获得患者的生存数据。应用免疫组织化学染色技术检测36例卵巢高级别浆液性癌免疫组织化学标记物ER、PR、Ki67、p53、WT1、PMS2、MLH1、MSH6、MSH2的表达情况。运用NGS技术对标本进行HRD检测。临床病理学评估参考2020年第5版世界卫生组织(World Health Organization,WHO)女性生殖系统肿瘤分类中卵巢高级别浆液性癌的诊断标准。评估指标包括卵巢高级别浆液性癌的实性、内膜样、移行细胞样(solid,endometrial-like,transitional,SET)形态和乳头样、微乳头样、裂隙样等经典形态学特征及免疫组织化学标记物表达情况。采用SPSS 29.0分析卵巢高级别浆液性癌不同HRD状态与临床病理学特征及预后的关系。对生存数据进行Kaplan-Meier法以及COX比例风险回归模型分析,探讨卵巢高级别浆液性癌不同HRD状态与临床病理学特征及预后之间的关系。结果1.本研究共纳入卵巢高级别浆液性癌患者36例,年龄42-74岁,平均年龄为55.64±7.37岁,发病年龄<55岁16例(44.4%),≥55岁20例(55.6%);10例(27.8%)绝经前发病,26例(72.2%)绝经后发病;妊娠次数<2次12例(33.3%),≥2次24例(66.7%);无流产史16例(44.4%),有流产史20例(55.6%)。首发症状:腹痛或腹胀14例(38.9%),腹部包块13例(36.1%),阴道流液或流血5例(13.9%),排尿困难、腹水或颈部淋巴结肿大4例(11.1%)。肿瘤直径2.5-20 cm,中位直径6.00(3.50,9.00)cm,直径<6 cm 17例(47.2%),≥6 cm 19例(52.8%);22例(61.1%)无淋巴结转移,14例(38.9%)有淋巴结转移。FIGO分期Ⅰ+Ⅱ期5例(13.9%)、Ⅲ+Ⅳ期31例(86.1%)。2.卵巢高级别浆液性癌经典形态13例(36.1%),SET形态23例(63.9%);无地图样/粉刺样坏死10例(27.8%),有地图样/粉刺样坏死26例(72.2%)。ER阳性肿瘤细胞比例<10%8例(22.2%),10%-20%12例(33.3%),20%-50%10例(27.8%),>50%6例(16.7%);PR阳性肿瘤细胞比例<10%12例(33.3%),10%-20%12例(33.3%),20%-50%7例(19.4%),>50%5例(13.9%)。Ki67阳性率<70%14例(38.9%),≥70%22例(61.1%);p53在36例(100%)肿瘤均为突变型表达,其中,p53突变型过表达30例(83.3%),p53突变型裸表达6例(16.7%);WT1阴性3例(8.3%),WT1阳性33例(91.7%);36例(100%)肿瘤均无PMS2、MLH1、MSH6、MSH2表达缺失。3.HRD阴性12例(33.3%),HRD阳性24例(66.7%)。HRD评分≥41伴BRCA1/2基因突变6例;HRD评分≥41不伴BRCA1/2基因突变18例;HRD评分<41伴BRCA1/2基因突变0例;HRD评分<41不伴BRCA1/2基因突变12例。在HRD评分的3个指标基因组杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)、端粒等位基因失衡(telomeric allelic imbalance,TAI)以及大片段迁移(large-scale state transitions,LST)中,LST对HRD评分贡献最高,共28例(77.8%),TAI值对HRD评分贡献值最高的有8例(22.2%),而LOH在全部病例对HRD评分贡献值都最低。BRCA1基因胚系突变、体细胞突变分别为2例(5.6%)、2例(5.6%)。BRCA2基因胚系突变2例(5.6%)。4.对HRD阳性组和阴性组患者临床病理学特征进行统计学分析结果显示SET形态在两组病例之间存在显著差异(P<0.05)。对HRD阳性组中BRCA1/2基因突变和无突变两亚组患者临床病理学特征进行统计学分析结果显示妊娠次数在两亚组之间存在显著差异(P<0.05)。5.本研究获取36例患者随访数据,随访时间5-41个月,中位随访时间17个月(13,22),复发或转移患者10例(27.8%),死亡1例(2.8%),FUT-175 molecular weight总计不良预后11例(30.6%)。6.单因素生存分析结果显示p53突变型裸表达与总生存期(overall survival,OS)缩短显著相关(P<0.05),与无进展生存期(progression-free survival,PFS)无关。7.多因素生存分析结果显示卵巢高级别浆液性癌HRD阴性与患者PFS缩短显著相关(P<0.05),HRD阴性可以作为预测卵巢高级别浆液性癌患者预后的独立危险因素。结论1.卵巢高级别浆液性癌HRD阳性率高达66.www.selleck.cn/products/diabzi-sting-agonist-compound-37%,BRCA1/2基因突变率16.7%,BRCA1/2基因胚系突变率较BRCA1/2基因体细胞突变率高。2.与HRD阴性卵巢高级别浆液性癌相比,HRD阳性卵巢高级别浆液性癌的组织形态学更倾向于具有SET形态。临床病理学诊断时,SET形态的判断有助于筛选HRD检测候选人群。3.卵巢高级别浆液性癌HRD阴性与PFS缩短显著相关,HRD阴性可以作为预测卵巢高级别浆液性癌患者预后的独立危险因素。