脂质纳米颗粒(LNP)是目前应用于核酸类药物最广泛的纳米递送载体之一,其中的关键技术在于可电离阳离子脂质的结构设计,其不但能促进纳米颗粒的形成,提高核酸包装效率,还能改善纳米颗粒的稳定性。脂质纳米颗粒递送技术能够有效解决核酸类药物进入胞内发挥药效的两大关键困难,即核酸类物质(尤其是单链RNA)容易被体内外的水解酶降解而失效的问题及带负电荷的核酸类物质难以跨过膜屏障进入胞内带来的挑战。本论文设计并合成了一系列可电离阳离子脂质,旨在筛选出一种能有效包封核酸类物质的阳离子脂质化合物,用于核酸类药物的递送。同时,还将脂质递送系统应用于以肿瘤细胞裂解物AZD2281体内实验剂量作为抗原的个性化抗肿瘤疫苗的研究中,意在运用脂质递送技术实现肿瘤抗原和核酸类佐剂的高效跨膜运输并共呈递给同一个免疫细胞,以增强机体的抗肿瘤免疫反应。第一章:概述了脂质纳米颗粒递送系统的组成及阳离子脂质的研究进展。同时对疫苗的作用原理和抗肿瘤疫苗的关键组分进行了简要阐述。第二章:可电离阳离子脂质的合成和递送效果评估。在临床批准使用的可电离阳离子脂质DLin-MC3-DMA、SM-102和ALC-03Heart-specific molecular biomarkers15的结构基础上,我们通过改变头部亲水基团和尾部疏水基团的结构,设计并合成了一系列结构不同的可电离阳离子脂质,同时分别辅以胆固醇、辅助脂质和PEG化脂质,与荧光素酶mRNA(Luc-mRNA)组装成脂质纳米颗粒,并通过测定荧光素酶在小鼠体内的表达情况评估所合成的可电离阳离子脂质的包装和递送效果。结果表明头部带有叔胺基亲水端与尾部带有分叉型脂肪链疏水端的可电离阳离子脂质对荧光素酶mRNA具有良好的包封率,且在小鼠体内具有较高的转染率。该工作为将来可电离阳离子脂质的设计和改造提供了宝贵的经验。第三章:脂质递送系统在个性化抗肿瘤疫苗中的应用。我们利用脂质体挤出器将4T1肿瘤细胞进行挤压裂解,制备了肿瘤细胞来源的个性化肿瘤抗原,同时选用带负电荷的核酸类佐剂poly(I:C)作为免疫刺激剂,并采用脂质递送技术将抗原和佐剂利用脂质体挤出器共组装成脂质体作为候选疫苗。免疫评估结果表明,个性化抗原和佐剂共组装成脂质体的候选疫苗能诱导小鼠分泌更高水平的特异性IgG抗体,其诱导产生的抗体也能有效识别和结合靶细胞,并激活补体系统对靶细胞产生杀伤作用。同时,该疫苗能高效激活T淋巴细胞,产生更高水平的IFN-γ和TNF-α细胞因子,诱导强烈的细胞免疫反应。此外,该疫苗在一定程度上表现出了良好的生物安全性,具有较大的临床应用价值。该研究将基于可电离阳离子的脂质递送技术应用于癌症疫苗中,为将来个性化抗肿瘤疫苗的研究和开发提供新的更多思路和重要的参考。