肿瘤细胞内高水平运行的氧化还原稳态是肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)的一个重要特征,氧化还原稳态失衡(Redox dyshomeostasis,RDH)会造成肿瘤细胞生物分子的损伤,最终导致肿瘤细胞死亡。因此,肿瘤氧化还原稳态已成为一个极具吸引力的治疗靶点。同时提高氧化性物质和降低还原性物质的双向打破氧化还原稳态策略能够更快和更高程度引起RDH,再联合其它疗法后能够产生更好的治疗效果。但是,目前基于双向打破肿瘤氧化还原稳态的肿瘤多模式治疗体系报道较少且构建较为复杂。纳米金属有机配合物(Nanoscale metal-organic complexes,NMOCs)因其良好的生物相容性、TME刺激响应性、有机配体和金属的多样性以及易Precision medicine于合成和修饰等特性在构建可双向打破氧化还原稳态的肿瘤多模式治疗体系中具有巨大潜力。基于此,本论文通过选择具有还原性和特定功能的有机配体与Cu~(2+)构建了两种可双向打破氧化还原稳态的多功能NMOCs,研究其抗肿瘤效果。具体结果如下:1、顺磁性金属铜有机框架纳米材料用于铁死亡和磁热联合治疗。具有还原性的Fc(COOH)_2与Cu~(2+)通过溶剂热法合成Fc MOF,扫描电子显微镜(Scanning electron microscope,SEM)、透射电子显微镜(Transmission electron microscope,TEM)、比表面积及孔隙度分析(BET法)、X-射线光电子能谱(X-ray photoelectron spectroscopy,XPS)和振动样品磁强计实验结果表明Fc MOF尺寸均一,平均粒径约为156 nm,具有由片状颗粒或层状结构形成的多孔结构,同时含有Fc(COOH)_2、[Fc(COOH)_2]~+和Cu~+、Cu~(2+),并具有顺磁性。随后在其表面修饰上可靶向肝癌细胞去唾液酸糖蛋白受体的乳糖衍生物(Lac-NH_2)得到Lac-Fc MOF。研究表明,Lac-Fc MOF具有良好的磁热效果和磁热稳定性,以及产生·OH和消耗谷胱甘肽(Glutathione,GSH)的特性。体外研究表明,Lac-Fc MOF能够靶向进入Hep G2细胞,同时消耗细胞内GSH和提高ROS水平,实现双向打破氧化还原稳态,并在外加交变磁场(Alternating magnetic field,AMF)作用下,Lac-Fc MOF的磁热效应促进RDH,进一步导致了细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4水平下降、脂质过氧化发生、线粒体损伤、三磷腺苷和热休克蛋白水平下降,诱导细胞铁死亡并使Hep G2细胞对热更敏感。小鼠H22肿瘤模型实验结果证明,相比于PBS组,Lac-Fc MOF具有显著的肿瘤抑制效果,抑瘤率达90.4E-616452研究购买%。2、组氨酸-铜NMOCs负载甲氨蝶呤用于基于DNA损伤及修复抑制的肿瘤治疗。具有还原性的组氨酸和Cu~(2+)通过溶剂热法合成NMOCs CuH。SEM、TEM和XPS实验结果表明CuH为不规则纳米粒子,平均粒径约为152 nm,同时含有Cu~+和Cu~(2+)。随后通过负载甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)并在表面修饰可靶向肿瘤细胞CD44受体的透明质酸(Hyaluronic acid,HA)得到HA-CuH@MTX。研究表明,HA-CuH@MTX中MTX负载量约为35%,在含有10 m M GSH体系中72 h MTX最大释放量能达到85.6%,且能够产生·OH并消耗GSH。体外研究表明,HA-CuH@MTX能够有效进入肿瘤细胞,同时消耗细胞内GSH和提高ROS水平,实现双向打破氧化还原稳态,进而造成DNA损伤。释放出的MTX和组氨酸能够抑制DNA修复,Staurosporine研究购买使DNA损伤更严重,并抑制肿瘤细胞增殖。小鼠4T1肿瘤模型实验结果证明,相比于PBS组,HA-CuH@MTX具有显著的肿瘤抑制效果,抑瘤率达83.6%。综上所述,本论文通过选择具有还原性和特定功能的有机配体与Cu~(2+)构建了两种不同功能的可双向打破氧化还原稳态的多功能NMOCs,为基于双向打破氧化还原稳态的肿瘤多模式治疗提供新材料和新的治疗策略,对肿瘤治疗具有重要意义。