阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,缩写称AD),GW-572016细胞培养是较为常见的神经退行性疾病,常发病于老年人,通常也称作老年痴呆症。病程初期以记忆明显下降为常见症状,患者的日常自理能力逐步丧失,并伴有精神症状和运动障碍,病情发展呈进行式加重。当今研究范围内,能预防和治疗阿尔茨海默病的药物十分有限,很多药物因其安全性未能通过临床试验而未上市。目前,科学界主要通过实验技术结合计算机辅助药物设计,来研究新药的开发,生物信息学的应用加速了新药开发进程。随着高性能计算机的发展,分子动力学模拟技术如今能够处理复杂的生物大分子动态变化过程,并在蛋白质和配体的相互作用关系研究中占有独特的优势;网络药理学通过利用现有数据库中大量的数据,达到筛选药物治疗疾病的潜在靶点和核心靶点的目的,研究生物学功能和过程及分子途径。通过一系列计算机辅助药物设计的方法,发现一大类药物的有效成分及其影响疾病的相关机制,可以有效阻止疾病的发展,为药物研发和疾病治疗提供了新机理和新思路方向。本文基于分子动力学模拟方法,结合网络药理学技术,进一步揭示了阿尔茨海默相关蛋白与不同配体的作用模式。1.分子动力学模拟探讨淀粉样蛋白β前体(APP)和适配蛋白Mint2之间的结合模式阿尔茨海默病(AD)是一种慢性退行性疾病。然而,在世界范围内,很少有药物可以预防和治疗阿尔茨海默病。淀粉样β(Aβ)蛋白前体(APP)在阿尔茨海默病(AD)的发病机制中起着关键作用。但是,Mint对APP结合的动态调控的分子机制仍然难以确定。在这项研究中,对四个体系(空白Mint2,Mint2-APP,突变体Mint2,突变体Mint2-APP)进行了400 ns的分子动力学模拟。我们的结果表明,在400 ns的MD模拟中,残基S55-K65在与APP结合后发生了二级结构变化并形成了α螺旋。APP与突变体Mint2在结合过程中形成的氢键几率较小,紧密结合可能是由于疏水力的作用。与WT Mint2相比突变体Mint2的活性口袋变得更小,这有助于APP与酶的结合。我们的研究结果可能为设计新的Mints抑制剂提供有用的线索。2.分子动力学模拟研究抑制剂与早老蛋白同源物结合的机制γ-分泌酶是一种膜内蛋白水解酶,主要参与淀粉样前体(APP)的裂解和水解。催化亚单位早老素1(PS1)是γ-分泌酶的催化亚单位。由于发现PS1负责产生Aβ的蛋白水解活性,而Aβ参与了阿尔茨海默病的治疗,所以人们认为降低PS1的活性,防止或推迟Aβ的产生,有助bio-inspired materials于治疗阿尔茨海默病。因此,近年来,研究人员已经开始研究PS1抑制剂的潜在临床疗效。目前,大多数PS1抑制剂仅被用作研究PS1结构和功能的工具,少数具有高选择性的抑制剂已经在临床上进行了测试。早老蛋白同源物(PSH)是PS1蛋白的代用蛋白,对药剂筛选很有用。在这项研究中,我们对四个体系进行了200 ns的分子动力学模拟(MD),以探索不同配体与PSH结合的构象变化。我们的结果表明,PSH-L679复合物在TM4中形成3-10螺旋,使TM4松动,有利于底物进入催化口袋。此外,我们发现PSH-III-31-C保持α螺旋,以防止底物进入活性口袋。抑制剂III-31-C比L679抑制作用效果更强。总的来说,这些结果为设计新的PS1抑制剂提供了基础。3.网络药理学揭示绿茶多酚对阿尔茨海默病的干预作用机制淀粉样蛋白β(Aβ)的积累是阿尔茨海默病(AD)神经退行性过程的一个标志。尽管有报道称绿茶中含有表儿茶素(EC)、表儿茶素-3-没食子酸酯(ECG)、表没食子儿茶素(EGC)和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)等物质可以缓解AD和其他神经退行性疾病的症状,但其药理机制在很大程度上仍未被探明。本研究旨在通过计算机辅助筛选策略,揭示EC、ECG、EGC和EGCG在抗AD作用中的确认细节潜在机制。我们的研究结果表明,四种茶多酚通过钙信号通道、神经变性-多种疾病信号通路等发挥了抗AD的作用。除此之外,我们还确定了核心蛋白VEGFA与四个活性成分之间相互作用的关键残基,包括Glu64和Phe36。这些结果可作为改进AD治疗策略的参考。