伏立康唑(Voriconazole)是通过修饰早期氟康唑得到的第二代三唑类抗真菌药,具有抗菌谱广、抗菌效力强、安全性好等特点。该药是由美国辉瑞公司研制开发,并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。由于每年全世界有将近500万人因真菌感染而失去宝贵生命,因此国内外市场对抗真菌药需求增长迅速,市场潜力巨大。因此有必要对伏立康唑中间体合成进行工艺优化,使之适合工业化生产,并具有良好的经济效益。本文对文献报道伏立康唑路线进行分析,在总结文献基础上,对不同路线反应类型、反应难易、环保、工业化、生产成本、收率等方面进行比较,选择了一条Taurine NMR以“6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶为关键中间体”的工业化生产路线。并以相对廉价的氟乙酸乙酯为起始原料,经Bcl-2抑制剂亲核取代、环合、氯代和溴代合成伏立康唑关键中间体,并对四步反应条件进行工艺优化。具体研究如下:1.合成伏立康唑关键溴代中间体并对其进行氢谱和质谱结构表征。2.对反应各步溶剂的选择、反应当量、反应温度、反应时间、溶剂用量、杂质生成情况等进行系统研究,确定反应各步最佳工艺条件,使收率得到提升,生产成本大大降低。(1)确定氟代丙酰基乙酸乙酯合成最佳工艺条件为n(氟乙酸乙酯):n(丙酰氯):n(乙醇钠)=1:1.5:2;溶剂筛选,正己烷效果最好;去质子化温度为50℃。(2)确定4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶合成最佳工艺为n(氟代丙酰基乙酸乙):n(乙酸甲脒):n(甲醇钠)=1:1:3;最佳Genetic hybridization反应时间为5 h;后处理方式为浓缩液p H调至5,向水溶液中滴加;析晶溶剂异丙醇效果最好。(3)确定4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶合成最佳工艺条件为n(4-羟基-5-氟-6-乙基嘧啶):n(三氯化磷):(三乙胺)=1:1.3:1.1;溶剂筛选,二氯甲烷效果最好;反应时间为5h。(4)确定6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶合成的最佳工艺条件为n(4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶):n(NBS):n(AIBN)=1:1.3:0.05;溶剂筛选,乙腈效果最好;反应温度80℃,反应时间6-8 h。