研究背景:头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是最常见的肿瘤之一,是全球发病率第六高的癌症。具有高增殖、局部淋巴结转移、预后差等特点。早期以手术治疗为主,晚期以铂类药物为基础的综合序列治疗。顺铂(CDDP)是头颈部鳞状细胞癌最常用的化疗药物之一;它与RNA、DNA和蛋白质结合形成不同类型的加合物,从而破坏其结构;诱导线粒体依赖的活性氧(ROS)形成,造成细胞内氧化还原失衡;由于细胞内谷胱甘肽(GSH)的存在,缓解了细胞内氧化还原失衡,增加了癌细胞对顺铂的AZD1152-HQPA临床试验耐药性,从而限制了 CDDP作为一种抗癌治疗手段的临床实用性。因此,通过消耗细胞内GSH破坏氧化还原平衡来放大细胞内的氧化应激是治疗癌症的一种有效方法。研究目的:GSH对癌细胞内氧化还原平衡状态的维持作用,是导致癌细胞对顺铂的耐药性增强的重要原因之一,故可以通过抑制GSH的合成来增强顺铂对HNSCC的化疗效果。因此,本文提出一种由透明质酸(HA)包被的介孔二氧化硅(MS)纳米载药系统,以共递送GSH合成抑制剂L-丁硫氨酸亚砜胺(BSO)和顺铂前药(DSCP)(定义为Pt/BSO-MS-HA)。探究该系统对头颈部鳞状细胞癌的治疗作用。研究方法:1、构建合成纳米载药系统Pt/BSO-MS-HA,对Pt/BSO-MS-HA的粒径、形貌、药物释放、顺铂负载率等材料学性能进行检测。2、Pt/BSO-MS-HA的体外实验:(1)利用 CAL-27 细胞系,采用 MTT 法检测 Pt、Pt/BSO、Pt/BSO-MS和Pt/BSO-MS-HA的细胞毒性;(2)利用流式细胞术及荧光染色激光共聚焦扫描显微镜成像分析检测CAL-27细胞对Pt/BSO-MS-HA的摄取能力;(3)检selleck产品测细胞内ROS的水平;(4)检测细胞内GSH的水平。3、Pt/BSO-MS-HA的体内实验:(1)利用CAL-27细胞系构建荷瘤鼠模型;(2)利用荧光成像检测Pt/BSO-MS和Pt/BSO-MS-HA在肿瘤和各个器官中的分布情况;(3)通过检测荷瘤鼠体重及肿瘤大小研究Pt/BSO-MS-HA的抗肿瘤作用。研究结果:1、通过对Pt/BSO-MS-HA的各项材料学性能检测发现,Pt/BSO-MS-HA纳米颗粒的形貌与MS纳米颗粒相似,HA修饰对MS大小无显著影响,包封率为39%,载铂率为1 8.1%,GSH的存在显著加快了 Pt的释放。2、通过Pt/BSO-MS-HA的体外实验发现:1)Pt/BSO-MS-HA具有更强的癌细胞杀伤作用;2)HA的靶向作用使Pt/BSO-MS-HA更容易被CAL-27细胞摄取;3)BSO是降低CAL-27细胞中GSH的理想药剂。3、通过Pt/BSO-MS-HA的体内实验发现:Pt/BSO-MS-HA具有较小的毒性和优异的体内抗肿瘤作用。研究结论:本文构建合成了一种以MS为载体,表面以HA修饰的共递送抗癌药物DSCP和BSO的纳米载药颗粒并命名为Pt/BProtein CharacterizationSO-MS-HA,以改善细胞内药物递送并增强肿瘤抑制作用。体内外实验表明,Pt/BSO-MS-HA能显著抑制头颈部鳞状细胞癌进展,且系统细胞毒性较小,是一种新的、有潜力的癌症治疗方法,在未来可能有许多重要的生物医学应用。